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人类与癌症的战斗由来已久，至今仍难以攻克，据世界卫生组织（WHO）数据显示，癌症发病率在逐年上升，全球每年新增癌症患者超过1400万，每年因癌症死亡的人数达880万。目前，癌症的常规治疗手段有限，包括外科手术、放射治疗以及化学药物等，其中药物的治疗可能还会导致严重副作用以及耐药，因此，寻找天然的副作用小的抗癌药物刻不容缓。 诸多研究证实，绿茶的多酚类物质具有抗癌的功效。儿茶素类是绿茶中主要的多酚类物质，具有多种生物活性，其中表没食子儿茶素没食子酸酯（epigallocatechin-3-gallate，EGCG）约占绿茶儿茶素总量的80%，并且生物活性最高。近日，发表在Nature Communications杂志的一项研究显示，绿茶中的EGCG可能会增强p53的抗癌活性。p53是一种天然的抗癌基因，因其修复DNA损伤或破坏癌细胞的能力而被称为“基因组守护者”。 研究人员发现，EGCG破坏了p53-MDM2的相互作用并抑制了由MDM2介导的p53的泛素化。通常情况下，p53在体内产生后，当N端域与MDM2的蛋白质相互作用时，会迅速被降解。这种有规律的生产和降解循环使p53的水平保持在一个较低的恒定值。然而，EGCG和MDM2都在p53的同一个结合位点，即无序的N末端结构域（NTD），EGCG与MDM2形成竞争。当EGCG与p53结合时，蛋白质并没有通过MDM2被降解，所以与EGCG直接相互作用后，p53的水平会增加。 EGCG通过与p53的N末端结合来破坏p53-MDM2的相互作用 另外，EGCG和p53–NTD之间的相互作用是高度动态的，涉及多个结合界面。众所周知，NTD是抗癌药物发现的靶点。一种MW值为458 Da的小分子EGCG可以有效地破坏p53和MDM2之间的相互作用，并具有动态界面。以往旨在破坏p53-MDM2的药物发现主要集中在MDM2表面的NTD结合口袋。该数据表明，p53的NTD也可能是小分子癌症药物发现的良好靶点。 总之， EGCG直接与肿瘤抑制因子p53结合，这为抗癌药物开发指明了一条新途径。 原始出处： Jing Zhao, Alan Blayney.et al.EGCG binds intrinsically disordered N-terminal domain of p53 and disrupts p53-MDM2 interaction.Nature Communications (2021). DOI: 10.1038/s41467-021-21258-5 |
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