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以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗已成为多种肿瘤的一线治疗，然而针对占95%的MSS型结直肠癌患者来说，免疫治疗仍然处于拓荒的状态。几大临床研究表明，针对MSS型肠癌，客观缓解率依然低的可怜。究其原因，MSS型结直肠基本上属于冷肿瘤，低TMB，低突变新生抗原，低TILs浸润，并且 存在较多的免疫抑制性物质。从肿瘤微环境上看，可以从以下三个方面着手，来解决肿瘤的免疫原性低下的问题。 增强免疫识别，以刺激效应器的反应
使用主动免疫细胞，绕过原位免疫调节 克服免疫抑制信号通路
以下从这三个方面进行阐述 增强免疫识别，以刺激效应器的反应 
（旨在增强免疫识别的治疗策略示意图概述。这个过程包括树突状细胞(DC)的激活和成熟，抗原处理和呈递给T细胞，以及随后用细胞因子和其他共刺激信号激活T细胞。使用体外产生的DC疫苗或应用双特异性抗体产品可以绕过这些步骤中的一些中间环节。癌细胞用灰色表示。） 小分子物质：包括TLR9和STING激动剂。TLR9 (Toll Like Receptor 9, Toll样受体9)是一种能够激活先天性免疫反应的受体，它位于细胞膜胞内侧，激动剂需要进入到细胞里面才能将其激活。TLR9激动剂CpG注射到肿瘤组织里，会改变肿瘤微环境，使得“冷肿瘤”变成“热肿瘤”，激活的pDC通过生成大量IFN-α和其他细胞因子，招募大量T细胞到肿瘤组织里，从而发挥杀伤肿瘤作用。SD-101是一个瘤内注射的TLR9激动剂，联合PD-1抗体使用，初步疗效很亮眼。9名未接受过PD-1抗体治疗的晚期恶性黑色素瘤患者，接受SD-101联合PD-1抗体治疗，有效率为78%，其中包括22%的患者肿瘤完全消失，1年总生存率是89%。13名接受过PD-1抗体治疗，治疗失败的患者，接受SD-101联合PD-1抗体治疗，2名患者肿瘤明显缩小。STING即是干扰素基因刺激因子（stimulator of interferon genes，STING），已被确定为细胞浆核酸先天免疫应答的中心信号分子。环状GMP-AMP合成酶(cGAS)-干扰素基因刺激因子(STING)信号通路是一种胞质DNA传感通路，在先天免疫反应中起着关键作用。MIW815为STING激动剂，在临床前的研究中，研究人员用小鼠模拟肿瘤患者，每只小鼠有不止一处肿瘤。向其中一处肿瘤光秃秃药物后，不仅被注射药物的肿瘤消失了，没有注射药物的肿瘤也消失了。随后开展的人体试验的数据也没有让人失望。在招募的40名患者中，超过一半的患者之前接受过免疫检查点抑制剂治疗，使用MIW815后，2名患者取得PR，11名患者SD，其中一名患者使用MIW已经一年多了，仍然有效。目前已经有MIW815联合PD-1药物的临床在开展，初步结果显示非常有前景。 抗体/双特异性抗体 ：有多种抗体或双抗类药物正在进行I/II期临床研究，包括OX40激动剂，CEA/CD3双特异性抗体，EpCAM/CD3双特异性抗体 ，抗4-11B激动剂。OX40属于肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族的一员，是表达在活化的CD4+T、CD8+T
细胞表面的激活性受体。OX40 信号可激活下游NF-κB、PI3K 和PKB 通路，从而延长T 细胞的存活时间、扩展T 细胞记忆、促进T
细胞的细胞杀伤能力。此外，OX40 还可抑制调节性T细胞（Treg）的分化和活性，改善肿瘤微环境中的免疫抑制作用，进一步增强效应T
细胞的功能。IBI101是信达生物制药研发的OX40激动剂，拟用于治疗多种实体肿瘤疾病。临床前研究数据证实，IBI101作用机制明确，能显著增强效应T细胞的活化，并介导调节性T细胞的清除，从而起到抑制肿瘤细胞生长的作用。虽然OX40靶向治疗在荷瘤小鼠身上显示了令人印象深刻的结果，但初步的临床数据表明，其作为单一疗法在人类中的疗效并不高。OX40共刺激与针对抑制性受体如抗PD-1和抗PD-L1的免疫疗法结合使用是一种很有前途的策略。根据生物学原理和临床前数据，OX40靶向药物应作为序贯治疗，然后是抗PD-1或抗PD-L1。Cibisatamab(CEA-TCB)是一种T细胞双特异性抗体，结合癌细胞上的癌胚抗原(CEA)和T细胞上的CD3。该结构使得Cibisatamab的一只“手臂”附着在CEA上，这种分子存在于几种类型的癌细胞表面，在肠癌中非常常见，因此被用来检测这种疾病；另一只手臂拉过来，激活T细胞，促使其攻击肿瘤。I期试验显示，至少两种既往化疗方案失败的CEA表达转移性CRC患者中，分别有11%(4/36)和50%(5/10)的患者接受单药治疗或联合PD-L1抑制抗体治疗后表现出抗肿瘤活性，且放射学收缩。M701为石药集团开发的可同时结合肿瘤靶点EpCAM和免疫靶点CD3的双特异性抗体，介导免疫细胞对肿瘤细胞的靶向杀伤作用。在体外实验和小鼠皮下肿瘤移植模型中，M701几可完全抑制或消除人结肠癌细胞HCT116、卵巢癌细胞OVCAR3以及胃癌细胞KATOIII的生长和其引起的腹水，表现出良好的抗肿瘤作用。 自体肿瘤细胞疫苗：Oncovax疫苗是采用患者自体大肠癌细胞开发的自体肿瘤细胞疫苗，用于在大肠癌切除后对患者进行辅助治疗。该疫苗是一种由经照射后无增殖和无致瘤性但具有代谢活性的自体肿瘤细胞与活减毒分枝杆菌——TICE® BCG
结合而成的患者自体肿瘤细胞疫苗。通过从切除的大肠癌组织中提取、纯化肿瘤细胞，再经放射处理，然后接种给患者，针对手术后可能仍存在于患者体内的残留癌细胞产生有效和个性化的免疫应答。在随机Ⅲ期临床试验中考察了OncoVAX® 对254 例Ⅱ、Ⅲ期结肠癌患者的效果，患者随机分入手术组（对照组，126 例）和手术+
疫苗组（治疗组，128 例），中位随访期为5.3 年（8 ~ 107个月）。发现治疗组的复发风险显著降低。在患者分期分析中，OncoVAX®
对Ⅲ期结肠癌患者无显著疗效，但可明显延长Ⅱ期结肠癌患者的无复发期，并且总复发风险率和死亡风险降低。在5.8年的中位随访期间，OncoVAX®
明显延长了无复发间期，提高了5 年OS 和无复发生存率等，所有这些试验目标都具有统计学意义。目前有多种自体或异体肿瘤疫苗处于临床研究阶段。 溶瘤病毒：是一类具有复制能力的肿瘤杀伤型病毒，通过细胞表面分子入侵到肿瘤细胞中，因而溶瘤病毒治疗的有效策略之一就是要改造出具有特异性的溶瘤病毒，再以那些在肿瘤细胞中过度表达的特异性受体为靶向，将病毒入侵到肿瘤细胞中并行使后续的各项功能。NV1020是基因工程改造的单纯泡疹病毒，在一项Ⅰ期临床试验中，一线治疗失败的12例mCRC患者在化疗前经肝动脉给予溶瘤病毒NV1020治疗4周，所有患者均出现CEA水平下降，中位生存期为25个月，其中1例肿瘤体积缩小75%。 多肽疫苗：GUCY2C在结直肠癌中处于高表达，在此基础上，研究人员将GUCY2C分子与增强免疫反应的分子PADRE连接起来，并将其加载到腺病毒载体中，进而开发了专门针对结直肠癌的疫苗，命名为Ad5-GUCY2C-PADRE。在I/II期临床试验中，10名大肠癌患者接种了疫苗，并接受了6个月的随访。最终得到的结果是阳性，且没有出现严重的不良反应。PolyPEPI1018这款疫苗是专门针对于MSS型结直肠癌的。在一项代号为OBERTO临床试验中，11名接种疫苗的患者中，3名病情进展，5名病情稳定，3名患者部分肿瘤缓解，其中两名的肿瘤已缩小到可以接受手术的范围。更值得一提的是，其中一位患者在手术后的原发肿瘤中发现已经没有存活的肿瘤细胞。目前有多种多肽疫苗处于I/II期的临床研究阶段 。 DC疫苗：树突状细胞（DC）是人体内抗原递呈能力最强的细胞，当树状细胞在细胞表面呈现出肿瘤抗原后，能够直接诱导细胞杀伤性T细胞对特定癌细胞进行清除。国内外有多项个性化DC(树突)疫苗用于结直肠癌术后辅助治疗的临床研究。
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