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CDK4/6i已经证明在ER+ BC中有着非常好的临床疗效并且已经改变了这种高发肿瘤的治疗模式，但是内源性和获得性的耐药依然广泛存在，而且对机理所知甚少。通过对接受该类药物治疗的患者的基因组测序，研究人员鉴定出肿瘤抑制基因RB1和FAT1的缺失是引起CDK4/6抑制剂耐药最主要机制。RB1缺失能够被预料得到因为Rb是CDK4/6的底物，而FAT1和CDK4/6的关联先前并没有多少关注。本研究发现FAT1可以通过激活Hippo通路负调控癌细胞的增殖和和CDK6，抑制Hippo通路可能是癌细胞增殖和对CDK4/6i耐药的常见机制，选用RB1或者Hippo通路的组分作为治疗选择的生物标志物，而选用更强的CDK6抑制剂也是克服耐药的有效策略。 在庞大的基因集中鉴定出和临床预后相关的遗传学变化的一个挑战就是很难对大量功能和结构域未知的抑癌基因进行注释。因此为了找出和对CDK4/6抑制剂耐药相关的突变，研究人员特异性地寻找确认抑癌基因的缺失是否相关。相比致癌基因地多变性，抑癌基因通常缺少热点突变同时在整个基因编码区域上有着连续分布的单核苷酸变异和小的插入及删除（INDLs）。这些特征使得发现这些基因在特定生物学现象中的潜在功能的发现充满挑战，特别是在一系列体细胞基因突变引起的耐药情况下，通常这时单个基因的贡献很小。这是基于基因改变重复出现的频率来定义显著突变的基因不会有太好的结果。为了避免不确定的显著性，研究人员选择更可能致病的突变：无义突变、移框、剪接位点突变或者纯合子缺失，在抑癌基因的筛选中作为严格的标准。这个方法无疑是保守的，因此也接受了被分析排除的、可能有生物学影响的错义突变，先前单个突变对抑癌基因的影响能在基因组水平上量化，但是有生物学意义的错义突变在经覅你的抑癌基因中非常少。因此本研究中用上述两种不同方法对致病突变分类并鉴定出2个基因与对CDK4/6抑制剂缺乏相应有关，其中1个有预期（RB1），另一个之前未鉴定出来（FAT1）。 研究中FAT1和RB1与PFS缩短相关的发现相当劲爆，事实上这些基因上携带有害突变的患者并没有从CDK4/6抑制剂治疗中获益，反而再第一次影响学检查的时候都发生了疾病进展。不管是本次研究队列还是TCGA的结果这些突变的发生率并不高，这也与CDK4/6抑制剂临床应用上有着广泛活性一致。尽管如此，再接受该类药物治疗1-3年后患者经常性的有疾病复发，根据本研究发现可能也与这些基因的改变有关。近期有2篇文章鉴定出再RB1中有获得性突变，也不存在任何一组患者先前未经CDK4/6抑制剂治疗却携带RB1或FAT1任何一个基因的突变。 因为Rb是CDK4/6的主要靶点和同时未磷酸化的Rb能结合E2F并抑制其介导的转录，很容易预测将RB1缺失和对CDK4/6耐药相关联，但FAT1缺失和对CDK4/6耐药的关系完全未知。本项研究人员先前就发现CDK6扩增引起对CDK4/6抑制剂的耐药，这次很惊讶的发现是FAT1直接调控了CDK6的转录。在这次的一个细胞株中，发现了高表达水平的CDK6蛋白却未发现CDK6的扩增，随后发现是FAT1表达出现了下调。在一些研究方案中证明了CDK6的关键作用：包括敲低CDK6恢复对药物的敏感、过表达CDK6引起耐药、用更强的抑制CDK6的药物来获得对细胞生长的抑制。细菌表达的CDK6对FDA批准的3个药物都敏感，而高表达cylin D3-CDK6的这种比较罕见的肿瘤类型对CDK4/6抑制剂也是高度敏感。这些数据提出一个问题，就是细胞中CDK4和CDK6是否形成不同的而复合物因此有着不同的敏感性，本研究组有一些初步证据显示CDK4和CDK6相比结合的蛋白明显不同（未显示数据）。有理由推测特定的CDK4和CDK6复合物对于理解引起多数ER+ BC对CDK4/6抑制剂耐药来说是额外的重要参数。 CDK6在FAT1缺失的细胞中引起耐药能解释耐药的一些基础，但是不能解释定位到细胞膜的FAT1如何诱导CDK6转录。先前有研究将β-catenin通路与细胞周期进展和乳腺癌肿瘤生长关联，而Hippo信号在ER+ BC中的功能知之甚少。尽管如此，本研究在多个细胞模型中的结果显示，FAT1缺失其实是引起了Hippo通路被抑制并直接导致CDK6表达上调。而Hippo通路通过转录因子YAP和TAP直接结合到CDK6启动子上调其表达。另外也需要知道FAT1如何特异性的与Hippo通路相关，这也是用该类药物时需要额外考虑的事情。 总结一下，本研究显示一系列的遗传机制可以解除Hippo通路的调控最终引起CDK6过表达和对CDK4/6抑制剂的耐药。除了FAT1缺失，YAP、MST1、LATS1和NF2的变异的潜在影响也需要弄清楚。这条通路的重要性已经超越了CDK4/6抑制剂耐药并延伸到使用CDK4/6i的其它肿瘤。另外CDK6在这条肿瘤抑制网络中处在中心地位，靶向CDK6可能更加合理。 |
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