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写在前面：最早的铂+依托泊苷一线治疗ED-SCLC距今30载，可能对于现在没有太大的指导意义，就横向用了IMpower 133中对照组的数据：PFS 4.3 mo，ORR 65% 这里Veli+chemo一线治疗：ORR 67%(各个剂量64% RP2D阶段83%)，PFS 5.3-5.8 mo 展望早前ECOG-ACRIN 2511 Study ：A total of 128 eligible patients received treatment on protocol. The median age was 66 years, 52% of patients were men, and Eastern Cooperative Oncology Group performance status was 0 for 29% of patients and 1 for 71%. The respective median PFS for the CE+V arm versus the CE+P arm was 6.1 versus 5.5 months (unstratified hazard ratio [HR], 0.75 [one-sided P = .06]; stratified HR, 0.63 [one-sided P = .01]), favoring CE+V. The median overall survival was 10.3 versus 8.9 months (stratified HR, 0.83; 80% CI, 0.64 to 1.07; one-sided P= .17) for the CE+V and CE+P arms, respectively. The overall response rate was 71.9% versus 65.6% (two-sided P = .57) for CE+V and CE+P, respectively. There was a significant treatment-by-strata interaction in PFS: Male patients with high lactate dehydrogenase levels derived significant benefit (PFS HR, 0.34; 80% CI, 0.22 to 0.51) but there was no evidence of benefit among patients in other strata (PFS HR, 0.81; 80% CI, 0.60 to 1.09). The following grade ≥ 3 hematology toxicities were more frequent in the CE+V arm than the CE+P arm: CD4 lymphopenia (8% v 0%; P = .06) and neutropenia (49% v 32%; P = .08), but treatment delivery was comparable. 因此The addition of veliparib to frontline chemotherapy showed signal of efficacy in patients with ES-SCLC and the study met its prespecified end point. 所以这么看在治疗ED-SCLC在一线化疗基础加PARPi是值得进一步研究探讨的 之前有研究比较过SCLC和NSCLC的转录组学和蛋白质组学谱，发现SCLC中不仅低水平的RTK水平，而且PI3K和MAP/MEK通路的激活也降低，但是受E2F1调控的若干因子的水平显著提升：EZH2、胸腺嘧啶核苷酸合成酶、细胞凋亡及DNA修复的相关蛋白，从而发现SCLC中DNA修复蛋白PARP1作为E2F1的共激活因子在mRNA和蛋白质水平都高表达；反之敲低PARP1可以抑制SCLC的生长。进一步的研究发现：相比NSCLC，SCLC明显对PARP抑制剂更敏感，PARP抑制可以下调DNA修复机制中的关键组分从而增强化疗的有效程度。 为什么是PARPi？PARP在SCLC中过表达，PARP抑制剂已经在SCLC细胞株和动物模型中显示了抗肿瘤疗效。在化疗诱导DNA损伤后，PARP1/2结合到损伤的DNA位点进一步招募修复蛋白复合物，抑制PARP导致了更低效的DNA修复。 Veliparib是口服的有生物活性的PARP1/2抑制剂，已经在临床前模型中证明能增强铂+依托泊苷的抗SCLC疗效。单药耐受性很好，因此联合铂或者其它细胞毒化疗药物是可行的。单药的PARP抑制剂在携带DNA修复遗传缺陷（如BRCA基因座）的肿瘤或是因该类遗传缺陷常发而对铂敏感的卵巢癌中是有效的。由于BRCA的功能性缺失对铂敏感的SCLC的机制可能不同于卵巢癌。SCLC中PARP过表达，蛋白质组分析显示PARP1抑制除了在临床前动物模型中有活性，另外在部分SCLC患者中联合替莫唑胺也被证明有活性。除此之外，SCLC中由于Rb蛋白的缺失，游离的E2F就激活DNA修复通路的的靶点。因此一系列研究来评估veliparib抑制DNA修复的同时用卡铂诱导DNA损伤的疗效。Owonikoko报道的veliparib联合顺铂+依托泊苷治疗ED-SCLC患者的1期研究7人中5人获得CR或PR。因此研究人员进行了旨在评估veliparib联合铂+依托泊苷治疗以ED-SCLC为主的肿瘤的安全性、可行性和初步疗效的研究。 生物标志物方面：c-KIT在37%SCLC患者中表达，通常与较差的预后相关；E2F1在诱导DNA损伤引起的凋亡中扮演着重要作用，E2F1水平的升高会触发肿瘤的浸润和生长；SLFN11同样也显示与SCLC中PARP抑制剂的活性相关。 结果 患者特征：入组39名患者，25名SCLC 剂量确定 The RP2D for veliparib was determined to be 240 mg b.i.d. for 14 days with carboplatin (AUC 5 mg/mL*min) on day 1 andetoposide (100 mg/m2) on days 1 to 3 during 21-day cycles for 4cycles【与ECOG-ACRIN 2511中veliparib 100mg bid不同】 安全性
PK 80mg-240mg bid的范围内，veliparib的Cmax和AUC随着剂量增加均衡的增长，Cmax一般在服用veliparib
有效性 56%（22/39）的患者的肿瘤缩小≥30%
所有患者中44%（17/39）确认缓解。 而对于ED-SCLC患者有64%（16/25）的患者确认获得CR或PR的缓解，其中veliparib 240mg bid 7天的缓解率60%（3/5），240mg bid 14天的缓解率83.3%（5/6）。其他类型肿瘤缓解率7%（1/14，为1例神经内分泌肿瘤）。 先前接受过铂或依托泊苷治疗的患者中，有1例PR，3例SD。但ED-SCLC的RP2D阶段没有患者先前接受过治疗。 RP2D阶段的PFS 5.6 mo（n=13），剂量递增阶段PFS4.5 mo（n=26），240mg bid组的持续缓解时间最长，包括1例CR和1例治疗超18 mo的SD（下图中条纹柱状图是ED-SCLC）。
整体PFS 5.3mo（n=39）。而全部剂量的ED-SCLC的PFS也是5.3 mo（n=25）但RP2D 阶段的ED-SCLC的PFS 5.8 mo（n=6）。其它实体瘤PFS是5.6 mo（n=14）。
TTR 1.4mo，递增阶段和RP2D阶段DoR分别5.0 mo和5.7mo 生物标志物：样本量小的局限，但高E2F1有着和SCLC缓解一致的趋势
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