2019CSCO速递丨Pamiparib中国I期临床数据——在高级别非黏液性卵巢癌或晚期三阴性乳腺癌...

湖南省肿瘤医院  王静  欧阳取长

王静教授

主任医师，医学博士，博士生导师。湖南省肿瘤医院副院长，早期临床研究中心主任

●  CSCO理事及妇科肿瘤专家委员会副主任委员

●  中国医师协会妇产科专业委员会委员

●  中国妇幼保健协会妇科肿瘤专业委员会副主任委员

●  中国药学会抗肿瘤专业委员会委员

●  中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会常委

●  湖南省抗癌协会妇科肿瘤专业委员会主任委员抗癌协会秘书长

●  湖南省免疫学会副理事长肿瘤专业委员会主任委员

●  湖南省医学会临床药理学专业委员会副主任委员

●  留法学者

●  美国西北大学客座教授

参与科技部国家重点研发计划慢病非传染性疾病防控研究重点专项一项，主持国家自然科学基金一项，参与国家自然科学基金重点项目子课题一项，省自课题二项，省科技厅“湖南省妇科肿瘤临床医学研究中心”负责人。

欧阳取长教授

主任医师，医学博士，硕士研究生导师

湖南省肿瘤医院乳腺内科主任

● 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

● CSCO乳腺癌专家委员会委员

● 中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常委

● 中国研究型医院学会乳腺专业委员会常务委员

● 中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会乳腺学组副组长

● 湖南省医学会肿瘤内科学专业委员会主任委员

● 湖南省医学会肿瘤内科学专业委员会乳腺癌学组组长

● 湖南省妇幼保健与优生优育协会妇科与乳腺肿瘤防治专业委员会主任委员

● 湖南省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会副主任委员

研究背景

聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制剂，通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复和PARP捕获，进而促进肿瘤细胞凋亡¹，可用于治疗携带胚系BRCA1/2基因突变的恶性肿瘤。

Pamiparib是由百济神州自主研发的、一种高选择性PARP1/2抑制剂。Pamiparib具有穿透血脑屏障和捕获PARP-DNA复合物等药理学特性，在临床前动物模型中已证实具有抗肿瘤活性。本次CSCO报道的数据是来自一项正在高级别非黏液性卵巢癌患者（HGOC，包括输卵管癌和原发性腹膜癌）或晚期三阴性乳腺癌（TNBC）中进行的I/II期剂量递增研究（NCT03333915）。

研究设计

研究分为2个阶段：

第1阶段——剂量递增阶段：以确定Pamiparib在中国患者的用药剂量。受试者为年龄≥18岁的HGOC（包括输卵管癌，原发性腹膜癌）和TNBC患者。受试者既往接受过至少一线化疗后发生疾病进展，研究对携带胚系乳腺癌易感基因突变状态（gBRCA^mut）的受试者进行了回顾性分析。

第2阶段：旨在评价口服Pampiparib治疗晚期复发性HGOC成人患者的安全性和耐受性以及抗肿瘤活性。

主要研究结果

研究的剂量递增期共入组了15例中国女性患者（HGOC，n=9；TNBC，n=6），截至2019年3月14日，仍有1例患者在接受治疗；研究入组患者多数（60%）既往接受过多线治疗（既往至少接受过4线治疗）。

13例患者完成了按照RECIST（v1.1）标准进行的疾病评估，在8例按照RECIST标准可评价的HGOC患者中，2例达到了PR（gBRCA^mut，n=1），6例达到了SD（gBRCA^mut，n=4），中位治疗持续时间为182天（范围：43~795天）；这些患者包含了7例铂耐药和1例铂难治患者。若根据CA125变化对这8例患者进行肿瘤评估，则1例为CR、7例为PR。

Pamiparib总体耐受性良好，最常见的不良反应为乏力、恶心，在整个剂量范围（20~60 mg）范围内，未观察到剂量限制性毒性，研究第2阶段用药剂量确定为60 mg BID。

研究意义

1. 本次研究HGOC患者中2例达PR，6例达SD，这8例HGOC患者均为铂耐药或铂难治复发，而且大多数入组的患者接受过多线治疗，即便如此，Pamiparib仍然表现出良好的抗肿瘤活性。

2. Pamiparib显示出良好的耐受性，药物相关不良反应均≤3级，为将来PARP抑制剂与其他化疗药物、靶向药物、免疫药物的联合应用带来可能性。

目前，已有四款PARPi被FDA批准在乳腺癌和卵巢癌领域使用，还有在胰腺癌和前列腺癌的探索研究²。

此次PARP抑制剂Pamiparib中国Ⅰ期临床数据的公布，是研究者以期获得更高效、安全的治疗药物所作出的努力，同时也提供了更多来自中国的循证医学证据，后续还将有第2阶段的研究结果，以及BGB290-201研究（评价Pamiparib在HER-2阴性且携带gBRCA^mut的乳腺癌患者安全性和耐受性以及抗肿瘤活性）结果等的报道。期待PARP抑制剂在实体瘤治疗中取得更多的进展。

参考文献：

1. Lupo B, Trusolino L. Inhibition of poly (ADP-ribosyl) ation in cancer: old and new paradigms revisited. Biochim Biophys Acta.2014;1846:201-215.

2.https://www./drugs/resources-information-approved-drugs/hematologyoncology-cancer-approvals-safety-notifications