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1 药物概况 通用名：rucaparib 别名：AG-014699；AG-14699；PF-01367338；PF-1367338 化学名：8-氟-1,3,4,5-四氢-2-[4-[(甲基氨基)甲基]苯基]-6H-吡咯并[4,3,2-ef][2]苯并氮杂-6-酮 CAS号：283173-50-2 分子式：C19H18FN3O 相对分子质量：323.36 结构见图1
在研公司：克洛维斯肿瘤公司 药理分类：聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂 适应症：乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、实体瘤 目前阶段：Ⅲ期临床 给药途径：口服 药理分类：促性腺激素释放激素（GnRH）拮抗剂 适应症：子宫内膜异位症 给药途径：口服 目前阶段：Ⅲ期临床 2 相关背景 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，发病率占全身各种恶性肿瘤的7%～10%，在妇女中仅次于子宫癌，已成为威胁女性健康的主要病因。它的发病常与遗传有关，以绝经期前后妇女的发病率较高。它是一种通常发生在乳房腺上皮组织，严重影响妇女身心健康甚至危及生命的最常见的恶性肿瘤之一。乳腺癌男性罕见，仅1%～2%的乳腺癌患者是男性。乳腺癌的病因尚未完全清楚，研究发现乳腺癌的发病存在一定的规律性，具有乳腺癌高危因素的女性容易患乳腺癌。 卵巢恶性肿瘤又称卵巢癌，是女性生殖器官常见的肿瘤之一，发病率仅次于子宫颈癌和子宫体癌而列居第3位。但因卵巢癌致死者却占各类妇科肿瘤的首位，对妇女生命造成严重威胁。卵巢癌的病因尚不清楚，其发病可能与年龄、生育、血型、精神因素和环境等有关。 胰腺癌是一种恶性程度很高，诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤，虽然近20年来医疗技术有了很大提高，但在诊断和治疗胰腺癌方面仍存在很多问题，早期的确诊率不高，手术死亡率仍然较高，而治愈率很低。如何提高对胰腺癌的诊治水平仍是每一位胰腺外科医师努力奋斗的目标。 肿瘤在临床上有实体瘤和非实体瘤之分，实体瘤及有形瘤可通过临床检查如X线摄片、CT扫描，B超或触诊扪及到的有形肿块称实体瘤；X线、CT扫描，B超及触诊无法看到或扪及到的肿瘤如血液病中的白血病就属于非实体瘤。 克洛维斯肿瘤公司在辉瑞公司许可下（最初是从纽卡斯尔大学得到许可），正在开发一种rucaparib磷酸盐的口服制剂，其能抑制PARP-1和PARP-2，作为PARP口服抑制剂项目的首个药物，可用于癌症的潜在治疗，包括乳腺癌、卵巢癌等实体瘤。 2015年8月，计划用于卵巢癌的新药申请在2016年中提交。2015年11月，计划针对具有组织BRCA基因突变的晚期卵巢癌患者的新药申请在2016年第2季度提交，具有BRCA-样基因突变的晚期卵巢癌患者的补充新药申请于2016年底提交。 2012年8月，rucaparib已成为美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗卵巢癌的孤儿药。2015年4月，FDA批准rucaparib用于晚期卵巢癌患者的突破性疗法资格，这些患者具有BRCA突变（包括生殖BRCA和体细胞BRCA基因突变）且曾接受至少2个阶段含铂疗法的肿瘤。2012年9月，欧洲药物管理局（EMA）的孤儿药组推荐rucaparib用于卵巢癌治疗的孤儿状态，且在2012年10月，rucaparib的孤儿药身份被授予。 3 合成路线 rucaparib的合成方法主要有2条路线：第1条合成路线按文献方法[1]，由起始原料对溴苯甲醛经过取代、还原氨化、氨基保护和脱三甲基硅基反应得到中间体(4-乙炔基-苯基)-甲基-氨基甲酸甲酯（A-4）；起始原料5-氟-2-羟基苯甲酸经过酯化和硝化反应得到中间体5-氟-2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯（A-6），中间体A-4和A-6经过偶联反应制得中间体5-氟-2-{4-[(甲氧羰基-甲基-氨基)-甲基]-苯乙炔基}-3-硝基苯甲酸甲酯（A-7），中间体A-7经过还原、环合、取代、加氢、还原环合最后脱保护得到目标化合物rucaparib，合成路线见图2。该路线中用到了三甲基硅基乙炔、三氟甲磺酸酐等价格昂贵、高刺激性、易变质、强腐蚀的试剂，不利于工业化生产，而且在反应过程中多次使用保护基，增加了反应步骤，收率较低。 第2条合成路线是由耿元硕等[2]设计的一条全新的合成路线，以5-氟-2-甲基苯甲酸为原料，经硝化、酯化得到5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯（B-2），化合物B-2与N,N-二甲基甲酰胺甲缩醛（DMFDMA）反应后催化氢化得到6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯（B-4），化合物B-4通过Vilsmeier-Hacck反应得到6-氟-3-醛基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯（B-5），化合物B-5与硝基甲烷反应后经硼氢化钠还原得到6-氟-3-(2-硝乙基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯（B-7），化合物B-7经催化氢化得到8-氟-3,4,5,6-四氢-1H-苯并氮杂[5,4,3-cd]吲哚-6-酮（B-8），化合物B-8溴代得到8-氟-2-溴-3,4,5,6-四氢-1H-苯并氮杂[5,4,3-cd]吲哚-6-酮（B-9），化合物B-9通过Suzuki反应得到8-氟-2-(4-苯甲酰)-3,4,5,6-四氢-1H-苯并氮杂[5,4,3-cd]吲哚-6-酮（B-10），还原氨化得到目标化合物rucaparib，合成路线见图3。该路线避免使用以上价格昂贵、高刺激性、易变质、强腐蚀的试剂，且简化了实验操作，提高了反应的安全性和可行性，利于工业化大规模生产。 2013年4月，在华盛顿特区举行的第104届美国癌症研究学会（AACR）年会上介绍了rucaparib的临床前数据。在野生型和BRCA-1基因突变型UWB1.289细胞中，rucaparib抑制菌落形成的IC50值分别为5.430、0.375 μmol/L，其在BRCA-1突变细胞中的灵敏度约为野生型的14倍；在乳腺癌和卵巢癌细胞系中，rucaparib的IC50值为0.007～20.000 μmol/L。在UWB1.289细胞中，BRCA野生型细胞在rucaparib（10 μmol/L）处理时明显诱导出RAD51灶[3-4]。在MDA-MB-436细胞中，rucaparib与各种PI3K/mTOR信号通路抑制剂（如pictilisib、AZD-2014和dactolisib）联用时显示出良好的疗效，且与dactolisib和厄洛替尼联用具有协同作用； rucaparib与长效拓扑异构酶1抑制剂etirinotecan单抗联用提供抗肿瘤协同作用而不增加毒性[5]。 rucaparib为第1个用于人类癌症疗法的PARP抑制剂，作用于LoVo和SW620细胞显示出强PARP抑制效果，且是第1个和替莫唑胺联用于临床实验的PARP抑制剂[6]。rucaparib可以作用于DNA损伤激活的NF-κB，且克服传统NF-κB抑制剂的毒性，不会损害其他重要的炎症反应[7]。1 μmol/L rucaparib作用于D283Med细胞时抑制PARP-1活性达97.1%。药动学研究显示在脑组织中也检测到rucaparib，说明其具有潜在治疗颅内恶性肿瘤的可能[8]。rucaparib在NB-1691、SH-SY-5Y和SKNBE(2c)细胞中明显增强拓扑替康和替莫唑胺的细胞毒性。活体模型（NB1691和SHSY5Y移植瘤）研究显示rucaparib增强替莫唑胺的抗癌活性，产生彻底且持久的肿瘤衰退现象[9]。 5 临床研究 5.1 Ⅰ期临床 评估rucaparib磷酸盐联用卡铂、紫杉醇、顺铂或培美曲塞的安全性、药动学和药效学研究的临床数据在芝加哥举行的第47届美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上作了介绍。在这项研究中，口服rucaparib磷酸盐的耐受性良好，并表现出34%的平均绝对生物利用度。另一项32例卵巢癌患者的研究中，在第5、10天分别口服和静脉注射rucaparib，随后第1天给予卡铂，以及从第1～14天不断增加口服rucaparib剂量（80、120、180、240、360 mg）。rucaparib显示出剂量呈比例的药动学曲线。并且分别在3、6例卵巢癌患者中观察到部分缓解和维持病情稳定。卵巢癌患者总体疾病控制率为50%。2013年10月，在波士顿举行的第25届国际EORTC-NCI- AACR研讨会报告了rucaparib的药动学数据，rucaparib显示出36%的平均口服生物利用度（禁食状态），且口服吸收良好。rucaparib的生物利用度（12～120 mg）为30%～45%，平均血浆半衰期（t1/2）约为17 h。与卡铂联用并没有改变rucaparib在临床上的有效性。 5.2 Ⅱ期临床 2011年11月，一项非盲Ⅰ/Ⅱ期临床研究（NCT01482715、CO-338-010）在美国、西班牙、加拿大、以色列和英国的gBRCA突变的乳腺癌或其他复发或转移性实体肿瘤患者中开展，以评估口服rucaparib片剂的安全性和有效性。2012年3月，该研究的Ⅰ期临床部分于2012年第4季度完成。600 mg/次，2次/d rucaparib被选为推荐的Ⅱ期临床剂量。2014年6月，进一步的数据在芝加哥举行的第50届ASCO会议作了报告，确定rucaparib推荐Ⅱ期临床试验剂量为600 mg/次，2次/d。在Ⅱ期临床部分，其安全性与Ⅰ期临床中观察到的一致，且没有患者出现与治疗相关的不良事件。 2013年10月，在美国进行的非盲、单组分配Ⅱ期临床试验（NCT01891344、CO-338-017、ARIEL2[10-12]）纳入患者具有铂类敏感、复发、高级别卵巢上皮癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。2014年11月，在巴塞罗那举行的第26届国际EORTC-NCI- AACR研讨会上介绍了该研究的初步数据。121例入选患者中，通过筛查活检结果和第1次登记扫描结果对比，观察到患者中的77%靶病变减少；在肿瘤BRCA基因突变患者中观察到最高活性。在同一会议上披露了进一步的临床数据。具有BRCA识别标志患者的40%和没有BRCA1/2基因突变或BRCA识别标志患者的8%达到了客观缓解率。约67%接受治疗的患者存在BRCA识别标志或BRCA基因突变状态。rucaparib的耐受性良好，没有任何因为治疗相关的不良事件而停药。到2015年5月，共有206例患者被纳入试验；ARIEL-2研究被扩展到一项登记注册、ARIEL扩展研究，这项扩展研究将包括一个额外的约300名接受过至少3个阶段化疗后病情反复发作的女性。 2014年4月，一项非盲、单剂量Ⅱ期临床研究（NCT02042378、CO-338-023、RUCAPANC）在美国和以色列开展，以评价rucaparib单药治疗局部晚期患者或转移性BRCA基因突变胰腺癌患者，这些患者已进行了1～2个先前治疗；这项研究具有加速审批的潜力。主要研究终点是总反应率，该试验预计将在2017年4月完成。 2014年6月，来自Ⅱ期临床的关于顺铂联用rucaparib或单用治疗128例三阴性乳腺癌患者的随机对照研究数据在芝加哥举行的第50届ASCO会议上进行了报告。在所有患者中，顺铂单药治疗组和联合治疗组的1年期无病生存率分别为82.7%、82.5%。有、无基因突变患者的1年期无病生存率分别为90.5%、81.8%。总体来看，顺铂加用rucaparib既不影响顺铂的毒性，也不提高1年期无病生存率。 5.3 Ⅲ期临床 2014年1月，随机、双盲、平行对照Ⅲ期临床试验在美国、澳大利亚、比利时、加拿大、法国、德国、以色列、意大利、新西兰、西班牙和英国开展，以评估口服rucaparib用于铂治疗后复发性高级别浆液性子宫内膜样卵巢癌患者的转换性维持治疗。主要评价指标为根据实体瘤的疗效评价标准的疾病进展。该试验预计于2016年11月完成，2015年8月预计招募志愿者在2016年第1季度完成。 6 结语 近年来，癌症发现率逐年增加，严重影响了人们的生存质量和生活质量，乳腺癌和卵巢癌更是让女性患者苦不堪言；然而，临床上还缺乏有效药物。rucaparib是第1个用于人类癌症疗法的PARP抑制剂，细胞试验中作用于PARP-1的抑制剂常数（Ki）为1.4 nmol/L，对其余8个PARP位点也有亲和力。克洛维斯肿瘤公司在研的卵巢癌治疗药物rucaparib获得FDA的突破性治疗药物资格，这将为该药品赢得一个加快的审评过程，有利于该药尽快上市，为乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌患者带来福音。 作者简介：郑礼胜（1986—），男，研究方向为中药复方制剂研究。Tel:(022)23006821 E-mail:zhlsh19860727@163.com |
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