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CheckMate-275是一项单臂II期研究，共纳入270例既往接受过铂类药物治疗的转移性或不可手术切除的晚期尿路上皮癌患者。研究入组患者时不考虑PD-L1表达情况，主要终点是客观应答率（ORR），次要终点是PFS、OS、安全性。患者每2周1次静脉注射Opdivo3mg/kg，第8周开始评估ORR，之后每8周评估一次ORR直至第48周，然后每12周评估一次ORR直至疾病进展或终止治疗。 结果显示，所有患者经确证的ORR为19.6%，PD-L1≥1%组患者ORR为23.8%，PD-L1<1%组患者ORR为16.1%；PD-L1≥5%组患者ORR为28.4%，PD-L1<5%组患者ORR为15.8%。在产生应答的全部52例患者中，中位应答产生时间为1.9个月（1.6~5.9个月）。截至随访6个月时，尚未获得中位应答持续时间。77%的患者仍维持应答。 所有患者的中位PFS为2个月，PD-L1<1%组患者的中位PFS为1.87个月，PD-L1≥1%组患者中位PFS为3.55个月。 所有患者的中位OS为8.74个月，PD-L1<1%组患者的中位OS为5.95个月，PD-L1≥1%组患者中位PFS为11.3个月。 Opdivo在CheckMate -275研究中的安全性数据与既往研究一致，64.4%的患者出现了治疗相关的不良事件，发生3~4级不良事件的患者比例为17.8%。 尿路上皮癌是最常见的膀胱癌类型，占全部膀胱癌患者的90%。大多数膀胱癌患者可以被早期诊断，但78%的患者会在5年内复发。罗氏PD-L1单抗Tecentriq已凭借IMvigor 210研究的数据获批治疗接受过铂类药物的尿路上皮癌患者，其中全部患者的应答率为14.8%，肿瘤缩小的持续时间从2.1个月到13.8个月不等，其中PD-L1表达阳性患者的应答率率高于PD-L1表达阴性的患者（26% VS 9.5%）。 ESMO2016上发布的MONALEESA-2研究中期分析结果显示，LEE011治疗绝经后女性的晚期或转移性HR+HER2-乳腺癌的疗效优于标准疗法。该结果同时在线发表于《新英格兰医学杂志》。 MONALEESA-2是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究，入组了668例HR+HER2-乳腺癌患者。患者随机接受LEE011+来曲唑联合治疗或来曲唑单药治疗。主要终点是PFS，次要终点包括OS、ORR、临床获益率（CBR）等，预计在2019年8月结束。 结果显示，LEE011+来曲唑治疗组患者PFS为19.3个月，使死亡或肿瘤进展风险降低44%，肿瘤缩小30%以上的患者比例为53%。来曲唑单药组PFS为14.7个月，肿瘤缩小30%以上的患者比例为37%。 不过LEE011+来曲唑治疗组的常见不良反应发生率更高，分别是嗜中性白血球减少症（74% vs 5%）、恶心（52% vs 29%）、感染（50% vs 42%）、疲劳（37% vs 30%）、腹泻（35% vs 22%）。 最常见的3/4级不良反应发生率分别是嗜中性白血球减少症（60% vs 1%）、白细胞减少（21% vs 1%）、丙氨酸转移酶升高（9% vs 1%）、淋巴细胞减少（7% vs 1%）、天冬氨酸转移酶升高（6% vs 1%）。 辉瑞palbociclib是全球第一个上市的CDK4/6抑制剂，其竞争对手主要是LEE011和礼来abemaciclib。Abemaciclib在2015年10月收获了治疗HR+/HER2-晚期或复发乳腺癌的突破性药物资格，8月3日，诺华LEE011联合来曲唑一线治疗HR+HER2-晚期或转移性乳腺癌也被FDA授予突破性药物资格。 阿斯利康10月8日在ESMO2016大会上公布了FALCON研究的结果，氟维司群一线治疗绝经后女性的局部晚期或转移性HR+乳腺癌在改善PFS方面优于标准疗法阿那曲唑。 FALCON是一项国际多中心、随机、双盲、III期研究，共纳入462例患者，评估了氟维司群500mg+安慰剂与阿那曲唑1mg+安慰剂的疗效和安全性差异，主要终点是PFS。结果显示，阿那曲唑组患者PFS未13.8个月，氟维司群组患者PFS为16.6个月，延长了2.8个月（HR 0.797）。阿那曲唑等芳香酶抑制剂目前是绝经后晚期HR+乳腺癌的标准疗法。 两种药物的安全性和耐受性相似，氟维司群和阿那曲唑最常见的不良事件分别是关节疼（16.7% vs10.3%）、热潮红（11.4% vs 10.3%）、恶心（10.5% vs 10.3%） 据估计，美国目前有15.1万转移性乳腺癌患者，这个数字到2020年会增至16万。氟维司群目前获批二线治疗抗雌激素药物治疗后疾病进展的HR+转移性乳腺癌患者，今年3月2日被FDA批准与辉瑞palbociclib联用二线治疗既往接受过内分泌疗法的HR+HER2-晚期或转移性乳腺癌。 之前凭借NOVA研究数据一夜爆红的PARP抑制剂10月8日在ESMO大会上进一步展示了ENGOT-OV16/NOVA III期研究的详细结果。该结果同时在线发表于《新英格兰医学杂志》。 ENGOT-OV16/NOVA是一项国际多中心、双盲、安慰剂对照、III期研究，共招募了553例对既往铂类药物化疗有应答但是治疗后复发的卵巢癌患者，患者根据生殖系BRCA（gBRCA）的突变状态进行分组，考察niraparib单药治疗(300mg，qd)的安全性和疗效，主要终点是PFS。 结果显示，在携带gBRCA突变的卵巢癌亚组患者中，niraparib治疗组的中位PFS相比安慰剂对照组延长了15.5个月（21.0 vs 5.5个月），风险比0.27。 在未携带gBRCA突变的全部卵巢癌患者中，niraparib治疗组的中位PFS相比安慰剂对照组延长了5.4个月（9.3 vs 3.9个月），风险比0.45。 在未携带gBRCA突变但存在同源重组修复缺失(HRD)的卵巢癌亚组患者中，niraparib治疗组的中位PFS相比安慰剂对照组延长了9.1个月（12.9 vs 3.8个月），风险比0.38。 在无化疗间歇时间、第一次后续治疗时间等次要终点方面，niraparib组患者无论gBRCA突变状态如何，均优于安慰剂对照。截至分析时，总生存期数据尚未获得，不良事件的发生率低于20%。 Niraparib组最常见（≥10%）的3/4级治疗相关不良事件包括血小板减少（33.8%）、贫血（25.3%）和嗜中性粒细胞减少（19.6%）。因上述不良事件终止治疗的患者比例分别为3.3%，1.4%，1.9%。血小板减少与3/4级出血事件无关。这些不良血液学指标均发生在前3个治疗周期，随着剂量调整，不良反应均可得到控制，血小板减少和中性粒细胞减少症在3个周期后已很罕见。Niraparib组和安慰剂组发生骨髓增生异常综合征转化的急性髓性白血病（MDS/AML）的患者比例分别为1.4%和1.1%。治疗中未见死亡报道。 Clovis Oncology公司10月7日在ESMO2016大会上口头公布了PARP抑制剂rucaparib(CO-338)的初步疗效和安全性数据。Rucaparib治疗生殖系或体细胞BRCA突变晚期卵巢癌的上市申请目前正接受FDA的优先审评，PDUFA预定审批期限为2017年2月23日。 两项纳入106例患者的临床研究（ARIEL2及Study 10）的集合数据显示，rucaparib的总应答率为54%，在57例应答患者中，9例完全应答，48例部分应答。应答持续时间为9.2个月。 但是在ARIEL2研究中，7例治疗难度最大的铂类药物难治性卵巢癌患者无1例患者产生应答。20例铂类药物抵抗性卵巢癌患者的ORR为25%，其余铂类药物敏感型患者的ORR为66%。 阿斯利康的Lynparza（奥拉帕尼）是目前唯一个上市的PARP抑制剂，在携带生殖系BRCA（gBRCA）突变的铂类药物难治性卵巢癌患者中的ORR为14%。FDA正是基于此数据批准了Lynparza。 尽管这个数据让投资人失望，但Clovis Oncology认为Rucaparib治疗铂类药物敏感型卵巢癌患者的疗效优于奥拉帕尼。对于这类患者，Rucaparib的PFS为10个月左右，79%的患者在6个月时未发生疾病进展，41%的患者在12个月时未发生疾病进展。不过这些数据并不在Rucaparib的NDA资料之中。
Clovis Oncology是从辉瑞获得了Rucaparib的全球独家开发权利。目前Tesaro公司的PARP抑制剂niraparib(MK-4827)已经提交注册，预计在第4季度完成其治疗复发性铂敏感型卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的滚动新药申请。目前处于III期阶段的PARP抑制剂还包括Medivation的talazoparib (MDV3800)和AbbVie的veliparib (ABT-888)。 |
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