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由于手头有事情，更新迟了2周。 现讲几个有兴趣的地方： SOS1抑制剂BI-3406及BI-1701963 在治疗RAS突变的肿瘤中，除了KRAS G12C这种特殊情况下可以直接靶向RAS，其余都是通过靶向信号通路上下游或者关键的调控因子。比如SOS1，作为一个GTP交换因子（GEF）能够促进RAS转化为结合GTP的活化形式，而BI-3406通过抑制SOS1，减少了GTP 加载的RAS 的形成，从而抑制RAS下游的信号通路 在BI-3406基础上进一步开发出BI-1701963有着更合适的DMPK性质 携带最常见KRAS突变（G12D/V/C和G13D）的细胞株对SOS1抑制剂敏感，有一定的广谱性 另外就是KRAS通路双抑制的联合治疗应该会更好，比如只抑制MEK虽然阻断了下游ERK的激活，但是很快会有获得性耐药的旁路激活，而抑制SOS1后可能会克服这一点 BI-1701963联合MEK抑制剂后可以明显的抑制肿瘤的生长，而且小鼠停药后肿瘤大小也未有大的反弹，另外可以观察到通路下游靶点mRNA的下调 联合在针对的KRAS突变类型上也有广谱性 SOS1i抑制KRAS活化也能进一步降低转录和细胞增殖，同时伊立替康通过和DNA-TOPO1形成复合物破坏DNA结构，这种联用也有增效协同的合理性，考虑伊立替康是肠癌的SoC，可能会在RAS突变的肠癌中有效 模型显示，联合治疗中BI-1701963能使得KRAS突变的肿瘤（PDAC、CRC）对伊立替康脂质体处理更加敏感 进一步分析显示，联合组的DNA损伤及细胞凋亡标志物都高于伊立替康组，提示SOS1抑制可能促进了伊立替康诱导的这两个过程 结论如下，至于联合MEKi还是伊立替康亦或其他，还是要临床说话 SHP2抑制剂TNO155 SHP2是由PTPN11基因编码的非受体蛋白酪氨酸磷酸酶，负责催化磷酸酪氨酸的去磷酸化，是多条RTK-RAS-ERK信号通路的共有节点，所以作为致癌基因，SHP2可介导激活RAS-ERK信号通路促进癌细胞的存活和增殖，同时SHP2还介导了MEK等激酶被抑制之后的代偿性激活途径，从而促进肿瘤耐药的发生。SHP2是PD-1信号传导的下游分子，还参与T细胞抑制性信号的传导，不仅抑制T细胞活化而且促进T细胞的失能 ，因此抑制SHP2可恢复或增强T细胞介导的抗肿瘤免疫功能，为anti-PD-1/PD-L1单抗的重要补充。原来SHP2受困于磷酸酶成药性的问题，但是近来通过设计变构抑制剂来稳定SHP2的非活性构象成功克服成药性问题，不断的有新药进入临床，比如RMC4630、RMC4550、TNO155等。 和KRAS G12C抑制剂、anti-PD-1及CDK4/6联合在多类肿瘤模型显示协同
除了单药实体瘤的Ph1，还有Ph1b分别联合Spartalizumab(anti-PD-1)、Ribociclib(CDK4/6)、 MRTX849(KRAS G12C)及下游的RAFi+ERKi
ZUMA-6：Axi-cel联合atezolizumab治疗难治型DLBCL 有研究显示CAR-T治疗后检查点表达上调，所以阻断可能提升CAR-T的抗肿瘤活性
ZUMA-6是一项评估axi-cel联合atezolimab治疗难治性DLBCL的开放多中心的临床1/2期研究，主要入组标准：1）对最近一轮化疗无应答或在ASCT后12个月内复发；2）先前接受过anti-CD20及蒽环类治疗，主要终点 Ph1阶段的DLT及Ph2阶段的CR率 研究分2个部分，其中Ph1部分分3个队列，区别在于队列1/2/3分别在接受Axi-cel后21/14/1天就接受atezo 1200mg Q3W，并在这之后后第21天分别接受安全性评估，Ph2即将Ph1 的cohort 3扩展到22人，整个Ph1+2 共入组34人，其中Ph1 cohort3+Ph2有28例，本次合并公布了Ph1 cohort3+Ph2部分的结果，数据截止日 2019年2月21，随访中位值10.2mo
患者基线：患者中位年龄为58岁，46%的患者的IPI评分为3或4，86%既往接受过≥2线治疗（4例原发难治）
基线的肿瘤细胞PD-L1表达方面，近40%染色显示高表达
安全性方面
96%和4%的患者经历了任意级别及≥Gr3的 CRS，但是并没有报道Gr 4和5的CRS CRS发生时间中位值2 d，持续时间中位值7 d，全部得到缓解恢复
68%和29%的患者经历了任意级别和≥Gr3 神经事件，但是没有Gr 5 NE发生时间中位值6 d，持续时间中位值9 d，全部得到解决，至数据截止日除了2例（Gr1 颤动和Gr2 感觉迟钝）外全部恢复
ORR为75%，其中CR为46%；至数据cutoff时仍有46%的患者处于缓解状态 中位DOR、PFS和OS均未达到，预估6个月DOR、PFS和OS率分别为62%，50%和71%
Axi-cel在ZUMA-6中特征与ZUMA-1相似，含有多种T细胞类型 ZUMA-6 中这些特征与临床疗效结果也没明显相关性
ZUMA-6与ZUMA-1 的CAR-T扩增的动力学数据非常相似，AUC0-28及AUC0-90很接近
axi-cel输注2-8d后代表性的细胞因子分泌水平达到峰值，这与ZUMA-1类似 ZUMA-6中INFγ会因为注射atezo在day 28有个瞬间的升高，但是IL-15没有这个现象，这也是因为atezo的在靶效应
前文也提到Ph1+2的34例患者中有4例后期经历CR转化，即3例从PR转化为CR，1例从SD转化为CR，尽管样本小，但是现实CAR T细胞水平还是比ZUMA-6的其他患者及ZUMA-1的患者中高出一些，发生在治疗后的4-9个月
小结如下：
先写这些吧，接下来有时间就继续更新。 |
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