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马兜铃:何种中药竟导致众人患上尿毒症,以至药典将其除名?

2021-02-22  石莽

很长时间以来,欧洲东南部的巴尔干半岛地区的大众总会莫名其妙地得一种肾脏疾病。

但是,当地人对这种疾病是什么原因导致的,一直没有找到原因。

后来在1969年,当科学家们在当地大片大片麦田里调研时,一种植物吸引了他们的注意——马兜铃!

这些马兜铃植物在麦田里泛滥成灾,经常会被当地农民收割时,一起被搜集,最终掺入面粉中,吃进肚子。

于是,就有学者提出当地人之所以得肾病可能与食用被马兜铃污染的面粉有关。

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1991年,比利时一家诊所,给当地很多妇女开具了含有马兜铃的减肥药(马兜铃具有利尿等作用,长期以来都被认为具有减肥功能)。

结果来过这家诊所的105名妇女莫名其妙地得了非常严重的尿毒症。

于是,当地医生开始进行调查分析,最终发现马兜铃酸是其“罪魁祸首”。

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也就是从这一年开始,“马兜铃酸可导致肾病”的医学概念,快速在大众中引起恐慌。

它之所以能如此引起人们的震惊!是因为马兜铃在当时的医疗应用里实在是太过庞杂。

而且,长久以来,人们一直都认为马兜铃这种植物是一种非常安全有效的“疗愈”良药。

01_马兜铃的历史

人类应用马兜铃植物作为药物的历史,可谓源远流长。

在西方,马兜铃植物在古希腊和罗马医学文献中十分普遍,到公元前五世纪就已被广泛用作草药。

而在我国,在公元5世纪后期,它也开始出现在中国的传统医药书籍中。

而在十六世纪下半叶,李时珍的《本草纲目》中,就记录了23种马兜铃植物。

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在古代,相比现在认识到的肾毒性,很长时间以来,它却被认为可以用来治疗肾脏和泌尿系统疾病。

此外,还有痛风,蛇咬,急性关节炎,水肿和其他等等各种疾病。

而且它还被认为是有效的避孕药。

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此外,在许多这样的情况下,在肺结核属于绝症的年代,它成了治疗百日咳的众多药物成分中的一部分。

长期以来,人们知道马兜铃有毒性吗?

应该是知道的!

但是,那时的人们(无论中外)都坚持认为,毒药到了医生手里就不是毒药。

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西方传统医学正在以希波克拉-盖伦搭建的“四液说“理论下,盲目地排泄、放血等方式来达到“排毒”来治疗一切疾病。

而中国传统医学的糟粕部分,也有着一套“排出毒素一身轻松”的类似观点。

所以,无论是在中外,具有利尿“排泄”特征的马兜铃被用作药物自然是情有可原。

02_2003年“龙胆泻肝丸事件”

龙胆泻肝丸是同仁堂所生产的一种药品。

该药曾经被广泛用于解决中医所说的“上火”症状,而且效果非常显著。

但是,这幅药剂里不幸含有一种叫做“关木通”的马兜铃植物。

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关木通

'2002年,一名作家用它来“清热解毒”,半年后,因身体不适住进医院,结果一查:尿毒症。为此,他承受了很多伤痛,每个月都要花费巨额的透析治疗费用。

还有一名大学教授,曾经是一名经常参加体育锻炼、体格十分健壮的人,最终因为耳鸣、便秘间断服用龙胆泻肝丸,后来参加体检也被诊断尿毒症。他自述自己夜间尿量比白天多,口渴、乏力、贫血、食欲减退,恶心等。'

而根据曾经的北京朝阳医院肾内科主任彭立人的描述,当时她经手的病人中,在20多名尿毒症患者中,已有十几人经肾穿剌,被确诊为马兜铃酸肾症,其中的大部分人,都有过服用龙胆泻肝丸的或长或短的服药史。

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损害的肾脏

最终,在2003年2月,央视记者朱玉《龙胆泻肝丸是清火良药还是“致病”根源?》的系列报道中,龙胆泻肝丸被推上了风口浪尖。

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于是,围绕“关木通”这幅药剂的合理性展开了广泛讨论,最终国家药监局在4月1日,取消了关木通的药用标准。

后来的2005年版《中国药典》已不再收载关木通、广防己、青木香三个品种(均含马兜铃酸)。

其实,关于关木通的肾毒性的声音早在新千年之前就已经开始了。

比如,1994年,刘金渊等就报道了关于大量煎服关木通导致急性肾衰的死亡病例。

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可惜,这样一个单独的病例报道,并没有引起人们的注意。

而在1997年,天津某企业为日本一家公司生产一种中药复方制剂,结果在日本销售后发生了患者肾损害的医疗纠纷事件。

最后,天津中医学院院长张伯礼带领博士马红梅用动物时间证实了“关木通”确实可以导致肾脏损害。

从这以后,陆陆续续关于“关木通”的肾毒性的研究报道相继出来,这才使得人们有充分的证据来否定“关木通”作为药剂的价值。

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03_致病机理

现在,马兜铃酸已经被众多流行病学和实验室的研究已确定马兜铃酸是一种危险的肾脏毒素,且已经证明其与100多例肾衰竭有关。

此外,马兜铃酸不仅是肾毒素,还被证明是一种强力的致癌物。而含马兜铃酸的草药及其化合物被国际癌症研究机构分类为一类致癌物。

马兜铃酸的草药中包含许多结构相关的硝基菲羧酸的混合物,通常由两种主要化合物组成:马兜铃酸I(AA-I)和马兜铃酸II(AA-II)。

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这些化合物的生物合成引起了人们的极大兴趣,这在很大程度上是由于在其结构中同时包含了芳基羧酸和芳基硝基官能团(在天然产物中不常见)。

这表明与众所周知的阿芬啡具有明显的生物遗传关系。

目前人们对马兜铃酸的确切作用机制尚不完全清楚,尤其是在肾病方面。

一般认为,马兜铃酸的致癌作用是肿瘤抑制基因 TP53突变的结果,而该基因似乎是与马兜铃酸相关的致癌作用所独有的。

从机理上尚不清楚由马兜铃酸消耗引起的肾病,但在相关患者的肾脏中发现了以马兜铃酸诱导的突变为特征的DNA复合物,表明这些可能起了作用。

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即,马兜铃酸的代谢产物进入肝细胞核并在DNA上形成复合物。

虽然通过转录偶联修复检测并清除了基因中转录的DNA链上的加合物,但未转录的链上的加合物仍然保留,并最终导致DNA复制错误。

这些复合物偏爱腺嘌呤碱,并引起至碱基对A-T复制表达异常。

最终,经过肾脏排泄时,而引起肾脏毒性!

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