【原】HER2阳性新药，一超多强，ADC与TKI并起！

肺腾助手_ 2021-02-24

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非小细胞肺癌中的HER2阳性包括HER2突变、HER2扩增和HER2过表达，WCLC 2020大会报道了多种针对HER2阳性新药数据，其中以抗体耦联药物（ADC）DS-8201疗效最为显著，治疗HER2突变客观缓解率高达61.9%，治疗HER2过表达客观缓解率也达24.5%。而TKI药物如吡咯替尼、波齐替尼针对HER2突变也有一定的疗效，目前针对HER2阳性药物形成以DS-8201为一超，吡咯替尼、波齐替尼、T-DM1多强并起的局面，而DS-8201是最有希望冲击HER2突变一线治疗的药物。

DS-8201治疗HER2过表达客观缓解率24.5%

DS-8201（T-DXd）为靶向HER2蛋白的抗体耦联药物（ADC），就是将靶向HER2蛋白的曲妥珠单抗与化疗药deruxtecan结合，可以把化疗药物精准投送入表达HER2的肿瘤细胞内部。

WCLC 2020大会报道了DESTINY-Lung01研究中HER2过表达队列的最新数据，这个研究中HER2过表达定义为免疫组化（IHC）HER2 2+或3+。

HER2过表达队列纳入49例患者，34.7%的患者入组时有中枢神经系统（CNS）转移，79.6%为HER2 IHC 2+，20.4%为HER2 IHC 3+，91.8%曾接受过铂类为基础的化疗，73.5%接受过抗PD-(L)1治疗；既往治疗方案的中位数为3种(1-8)。

结果显示，独立评审委员会确认的客观缓解率（ORR）为24.5%（95%CI：13.3%-38.9%）；中位缓解持续时间（DOR）为6.0个月（95%CI：3.2-NE）；疾病控制率（DCR）为69.4%（95%CI：54.6%-81.8%）；中位无进展生存期（PFS）为5.4个月（95%CI：2.8-7.0）。估计的中位总生存期（OS）为11.3个月。

HER2 IHC 2+和3+的ORR和DOR差别不大， 3+的DCR稍高于2+（80.0% VS 66.7%）。

图一 IHC3+、2+以及全部患者的疗效汇总

DS-8201治疗HER2过表达的缓解率和中位PFS相比HER2突变（ORR：61.9％，中位PFS 14.0个月）明显降低。临床前研究显示HER2基因突变或扩增使HER2受体活化，促进其泛素化和内吞，简单来说就是HER2基因突变或扩增使肿瘤细胞更容易吞入ADC药物，更易使药物起效，而HER2过表达则与ADC药物的疗效无关，提示HER2基因突变或扩增可能是预测ADC药物疗效的标记物。

安全性方面，药物相关的≥3级不良反应（最常见为中性粒细胞计数降低20.4%）发生率达55.1%，药物相关严重不良反应发生率16.3%，12.2%的患者因药物相关不良反应（最常见为肺炎10.2%）终止治疗，32.7%的患者因药物相关不良反应（中性粒细胞计数降低、疲劳、恶心）需降低剂量，34.7%的患者因药物相关不良反应（中性粒细胞计数降低、恶心）而暂停治疗。

图二HER2过表达队列安全性汇总

间质性肺病尤其需要关注，8例（16.3%）患者出现药物相关的间质性肺病，其中4例先前接受过免疫治疗，3例（6.1%）患者因药物相关间质性肺病死亡， 3例死亡患者先前均接受过免疫治疗，呼吸系统并发症较多。

间质性肺病出现的中位时间为64.5天（范围2-126天），所有患者均停止DS-8201治疗，2级及以上间质性肺病患者均接受了类固醇治疗。3例患者间质性肺病康复（1级1例，2级2例），2例数据截取时尚未康复（1、2级各1例）。

接受DS-8201治疗需密切关注患者是否出现间质性肺病，尤其是先前接受过免疫治疗的患者，此外间质性肺病出现时间跨度大，即使用药初期未有发病也不能麻痹大意。出现间质性肺病需停止DS-8201治疗，并根据病情进行干预。

图三 DS-8201相关间质性肺病患者情况汇总

DS-8201治疗HER2突变客观缓解率61.9%

WCLC 2020大会也报道了DESTINY-Lung01研究中HER2突变队列的数据更新，在数据截取（2019年11月25日）时，有42例患者（女性占64.3％）接受了DS-8201治疗。中位年龄为63.0岁（范围34-83岁; <65岁，59.5％）; 45.2％有中枢神经系统转移；ECOG表现评分在23.8％的患者中为0，在76.2％的患者中为1。HER2突变主要位于激酶结构域（90.5％）。大多数患者（90.5％）曾经接受过铂类化疗，而54.8％的患者接受过抗PD-1或–PD-L1治疗。在先治疗线的中位数为2（范围为1-6）。中位治疗时间为7.75 个月（范围0.7-14.3 个月）；45.2％的患者仍在接受治疗。

独立评审委员会确认42例患者的ORR为61.9％（95％CI，45.6％-76.4％）。在数据截取时，中位DOR尚未达到，26例缓解者中有16例仍在接受治疗。 DCR为90.5％（95％CI，77.4％-97.3％），估计中位PFS为14.0 个月（95％CI，6.4-14.0 个月）。

图四 HER2突变患者治疗后肿瘤变化瀑布图

所有患者（42/42）均出现治疗期间不良事件（TEAE）。≥3级者占64.3％（与药物相关的52.4％），包括中性粒细胞减少（26.2％）和贫血（16.7％）。由一个独立委员会判定5例（11.9％）药物相关性间质性肺病（ILD）（均为2级，≥3级，不超过3级），有1例数据截取后判定为1级ILD。 TEAE导致25例患者（59.5％）的暂停用药，16例患者（38.1％）的剂量减少以及10例患者的终止治疗（23.8％）。5例患者因TEAE死亡，但与治疗药物无关。

图五 HER2突变队列安全性汇总

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吡咯替尼联合阿帕替尼治疗HER2突变

WCLC 2020大会报道一项II期临床研究评估了化疗或其他TKIs经治的HER2突变晚期非小细胞肺癌患者，使用HER2-TKI吡咯替尼联合阿帕替尼治疗的疗效和安全性。

2019年3月5日至2020年1月20日，研究共纳入了14例晚期非小细胞肺癌患者并接受周期28天的联合治疗【阿帕替尼（每日一次250毫克）和吡咯替尼（每日一次400毫克）】，其中7例（50.0%）患者既往接受过一线铂类化疗或阿法替尼治疗，其他患者既往接受了至少二线治疗。

研究结果：14例可评估的患者中，ORR为35.7％（5/14），有无脑转移的患者之间ORR无差异，分别为40.0％vs.33.3％。所有基因类型患者（10个外显子20插入，2个错义突变和2个扩增）都显示出很好疾病控制，DCR为100％。中位PFS，DoR和OS分别为8.0个月（95％CI：5.8-10.2月），5.3个月（95％CI：3.6-7.0月）和12.9个月（95％CI：3.8-22.0月）。

常见的与治疗相关的不良事件包括腹泻（7.1％，3级；64.3％，2级），高血压（21.4％，2级；50.0％，1级）和厌食（57.1％，1级）。没有报道与治疗有关的死亡。

波齐替尼二线治疗HER2 20ins 客观缓解率27.8%

ZENITH20为波齐替尼治疗EGFR/HER2 外显子20 插入突变（20ins）的II期临床研究。WCLC2020报道了 ZENITH20研究数据更新，研究纳入EGFR/HER2 20ins患者，使用Poziotinib治疗（16mg口服，每日一次）。在这项正在进行的研究中，205例经治患者被纳入了前2个队列（分别是115例EGFR20ins和90例HER2 20ins）。94%的患者曾接受过化疗/铂类药物治疗；65%的患者接受过免疫治疗，包括检查点抑制剂；28%的患者接受过单克隆抗体治疗；20%的患者接受过TKI治疗。

结果，HER2 20ins队列接受波齐替尼治疗患者的总体ORR为27.8%，DCR为70%，中位DOR为5.1个月，中位PFS为5.5个月。

图六波齐替尼疗效汇总，标红为HER2 20 ins队列的ORR

波齐替尼在基线中枢神经系统（CNS）转移HER2 20ins患者中显示出疗效：14例基线CNS转移患者中4例（28.6%）对波齐替尼治疗有反应，脑转病灶无一例进展，CNS转移疾病控制率达100%。

此外3线及后线治疗患者的ORR似乎较高，达38.7%。

图七波齐替尼治疗不同亚组的疗效

与波齐替尼治疗相关的最常见的≥3级不良事件为皮疹（29％），腹泻（26％）和粘膜炎症（10％）。大部分患者难以耐受16mg剂量的波齐替尼，大多数治疗相关不良事件发生在第1周期，并导致大量患者在治疗第1周期内暂停用药。最终有87％的患者暂停用药和72％的患者剂量减少，14％的患者因相关不良事件终止治疗。