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张涛, 许巍. 儿童肺炎支原体脑炎的抗生素合理使用 [J] . 中国小儿急救医学,2021,28 (01): 24-27. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1673-4912.2021.01.006
摘要 肺炎支原体脑炎是儿童肺炎支原体感染的肺外并发症之一，重症患儿病死率和神经系统后遗症发生的风险较高。肺炎支原体脑炎临床诊断困难，需在确诊脑病的前提下结合病原检测证据的可靠性进行分层诊断。其抗生素选择除了要考虑抗生素是否对肺炎支原体敏感，还要考虑抗生素的组织穿透性以及儿童用药的安全性等诸多细节。这些问题都可能导致儿童肺炎支原体脑炎诊疗上的延误，影响患儿预后。本文拟在对肺炎支原体脑炎的诊断、肺炎支原体脑炎抗生素的选用原则及特点加以介绍和归纳，希望对临床医生有所帮助。
肺炎支原体(mycoplasma pneumoniae，MP)是一种大小介于细菌与病毒之间，无细胞壁的病原微生物，是儿童呼吸道感染的常见病原。MP可定植在宿主上皮细胞表面，具有进入宿主细胞并在内繁殖的能力[1]，除可以导致儿童呼吸道和肺部感染，也能诱发机体其他脏器功能障碍。最新一项儿童脑炎病因及临床特点的多中心前瞻性队列研究发现，MP感染所致的脑炎患者约占所有脑炎患儿的6%[2]。MP脑炎患儿中有20%～64%可出现神经系统障碍、癫痫持续状态和严重后遗症[3-4]。受限于检测手段的局限性和临床表现的差异，如何早期诊断儿童MP脑炎，选用何种抗生素治疗，是困扰儿科临床医生一大难题。 1 针对MP脑炎抗生素选择时机 治疗方案的制定是基于拟诊或者可疑的MP脑炎诊断。Bitnun等[4]在2001年提出了MP脑炎诊断标准，分为两个部分：首先需明确诊断脑炎，其次评估病原学是否由MP感染引起。脑炎诊断：脑病表现(情绪低落或意识水平改变，包括嗜睡、极度易怒，或持续24 h的人格或行为显著改变)，附加下列两项或以上：发热(体温≥38 ℃)、癫痫、局灶性神经系统症状、脑脊液白细胞数>5个/μL、与脑炎相符的脑电图改变或影像学检查异常。在符合脑炎诊断后，需要判断病原是否是MP。根据MP检测结果的证据强度分为3类：(1)临床诊断MP脑炎：是指经PCR和(或)培养方法在患者脑脊液中检出MP，可伴或不伴MP感染的血清学证据[抗体血清转换和(或)抗体滴度急性期与恢复期比较至少有4倍变化]；或从脑炎患者的咽分泌物标本中经PCR和(或)培养检出MP，且伴MP感染的血清学证据。(2)拟诊MP脑炎：是指具有MP感染的血清学证据，但患者的咽分泌物和脑脊液标本中PCR和培养结果均未检测到MP，且无其他潜在可信的病原学证据；或者咽分泌物标本中经PCR(或)培养检测到MP，但缺乏MP血清学证据；(3)疑似MP脑炎：是指具有MP感染的血清学证据或具有MP急性感染有限的血清学证据(无血清转换的IgM抗体阳性)，但咽分泌物和脑脊液标本中经PCR和培养均未检测到MP，同时还有至少一种其他病原感染的确凿证据。其他病原感染的确凿证据如下：(1)脑脊液标本培养或PCR结果检出其他病原；(2)除脑脊液外的其他标本，通过培养、PCR、抗原检测技术或电子显微镜法检测到其他病原；(3)急性期血清学证据同等强度支持或更支持其他病原感染；(4)在疑似单纯疱疹病毒脑炎的病例中，在脑炎发生时或刚刚发生前已作出水痘临床诊断的患者；(5)临床表现与结核性脑膜炎一致，有适当的暴露史和对抗结核药物反应良好的患者。
2 MP脑炎抗生素选择要点 2.1 组织穿透性
脑组织与肺组织具有不同的解剖和生理学特点，中枢神经系统感染(特别是脑膜炎、脑炎)在选择何种抗生素治疗时，其组织穿透性(血脑脊液屏障、血脑实质屏障)是需要考虑的因素。脑脊液或脑实质中达到治疗剂量的抗生素浓度是MP脑炎治疗成功的关键。决定脑脊液中抗生素浓度的因素主要有脑膜炎炎症程度(炎症条件下血脑脊液屏障通透性增加)、药物相对分子质量大小和药物的亲水性。相比之下，脑实质中抗生素浓度主要取决于抗生素的脂溶性[5]。由于MP脑炎常累及脑实质，建议尽量选择相对分子质量小、脂溶性好、具有良好抗MP活性的抗生素治疗。常用的大环内酯类，特别是阿奇霉素，血脑脊液屏障穿透能力不佳，但血脑实质屏障穿透能力较好，可作为MP脑炎的抗生素选择；而四环素类的米诺环素、多西环素及喹诺酮类药物，其血脑脊液和血脑实质屏障穿透能力均较强，可作为MP脑炎及脑膜炎的抗生素选择。 2.2 抗生素的药代和药效动力学(PK/PD) 治疗MP感染的红霉素属于时间依赖性，且抗生素后效应较短的一种抗生素，阿奇霉素和四环素类属于时间依赖性、长抗生素后效应型抗生素，而喹诺酮类属于浓度依赖性抗生素。根据药物的PK和PD参数，对于时间依赖性抗生素，其治疗效果关键在于优化病原暴露于有效抗菌药物浓度的时间，即用药后24 h内40%～60%的时间血药浓度超过致病菌的MIC值时疗效最佳。可采用多次给药达到此目的，对于有较高MIC的病原菌甚至可以采用持续静脉输注的办法。这类抗菌药物如随意延长给药间隔(即减少每日给药次数)，将无法保证有效的>MIC时间百分率，非但不能将病原杀死，反而可使菌株产生选择性耐药，导致细菌耐药性的产生。如应用红霉素或阿奇霉素治疗MP脑炎时，可增加输注频次。而浓度依赖性抗生素的杀菌作用与药物浓度成正比，喹诺酮类抗生素可以选择日1次给予较大剂量来治疗MP脑炎。由于临床上可用于治疗MP脑炎的抗生素有限，了解药物的PK/PD，就能在有限的用药选择上最大限度地提高药物的治疗效应。 2.3 抗生素的耐药问题 MP通常对大环内酯类、四环素类和氟喹诺酮类药物敏感。由于其他药物的潜在毒性，大环内酯类药物被广泛用于儿科患者，进而诱导了MP耐药菌株的产生。20世纪70年代，就有体外MP耐药突变菌株的报道，突变位于23S rRNA V域肽基转移酶环，该位点的突变降低了大环内酯类药物对MP核糖体的亲和力[6]。自2000年以来，随着阿奇霉素的广泛使用，欧洲最早报道了临床上大环内酯类耐药的MP菌株[7]。随后日本的一系列研究发现，有10%～33%的MP分离株对大环内酯类药物耐药，且这些菌株的23S rRNA基因都有突变[8]。耐大环内酯类药物MP或携带耐药基因的MP感染患儿发热时间、大环内酯类药物应用后退热时间均长于大环内酯类药物敏感MP感染者，MP敏感株感染者大环内酯类药物治疗有效率为91.5%，而耐药株感染者仅为22.7%[9]。我国上海的一项研究采集了社区获得性呼吸道感染或肺炎患儿下呼吸道MP菌株进行耐药性检测，发现53株菌株中有44株对大环类酯类药物耐药，耐药率高达83%[10]。因此，针对临床上难治性MP感染患者，应及时考虑菌体耐药因素，尽早调整治疗方案。
3 主要治疗儿童MP脑炎抗生素特点 由于MP是一种非典型细菌，没有细胞壁，一些作用于细胞壁的抗生素对它没有抗菌作用，如β内酰胺类和糖肽类抗生素。同时，儿童MP脑炎的治疗还需要考虑抗生素的组织穿透性以及药物的儿童使用限制。因此，目前临床上可用于治疗儿童MP脑炎的抗生素十分有限，仅有部分大环内酯类、四环素类和喹诺酮类药物可供选择(见表1)。
表1 主要治疗儿童MP脑炎抗生素特点(内容摘自参考文献[8]及药品说明书) 
3.1 大环内酯类抗生素 红霉素是儿科临床上最常用于治疗MP肺炎的抗生素，但红霉素脂溶性较差，很难进入脑实质中，加之其耐药风险较高，需要大量液体配伍，有增加脑水肿风险，故一般不作为MP脑炎的常规治疗用药。阿奇霉素具有良好的组织分布性和细胞穿透性。虽为时间依赖性抗生素，但具有长时间抗生素后效应，且半衰期长达68 h，每日给药1次即可，并不会造成机体过多的液体负担。另外，阿奇霉素具有良好的脂溶性，可以顺利地透过血脑实质屏障，达到理想的MIC浓度，为儿童MP脑炎首选抗生素用药。但由于近年来国内的滥用，造成MP对阿奇霉素耐药情况愈加严重，需要更高的MIC值才能对菌体起到抑制作用，因此其治疗效果也大打折扣，需要动态评估其疗效，必要时更换敏感抗生素治疗[10]。 3.2 四环素类抗生素 四环素是从链霉菌发酵获得的天然四环素类抗生素，只有口服剂型，脂溶性差，不易透过血脑实质屏障，故临床不用于治疗MP脑炎。多西环素、米诺环素属于部分合成四环素类，其抗MP活力强于四环素。血脑实质屏障穿透性和脂溶性均较强(其中米诺环素的组织穿透性要强于多西环素，但只有口服剂型)，可以顺利进入脑实质内，达到有效抑菌浓度，可作为临床治疗儿童MP脑炎，特别是考虑脑损伤，主要是由病原体直接损伤导致时的一种选择。但由于四环素类药物对婴幼儿及儿童牙齿有影响，且年龄愈小，牙齿愈易受累，1岁以内的幼儿即使短期使用也有较高的发生率，亦可引起骨骼畸形、骨质生成抑制和婴幼儿骨骼生长抑制，造成暂时性的生长障碍。理论上，四环素类药物在8岁以下儿童禁止使用，不过对于临床危及生命或者遗留严重中枢神经系统后遗症概率极大的治疗困难的MP脑炎患儿，可作为超说明书用药的选择。 3.3 喹诺酮类抗生素 喹诺酮类药物的抗菌机制主要是抑制细菌DNA拓扑异构酶，阻碍菌体DNA复制、转录，最终导致细胞死亡。尤其是第三、四代加入氟原子后的氟喹诺酮药物抗菌谱广，抗菌力强，对MP感染也具有很好的疗效，代表药物如左氧氟沙星、莫西沙星均有较强的血脑脊液屏障穿透性，且有一定的脂溶性，可在脑实质中达到较高的血药浓度。但喹诺酮类药物在动物实验中发现可造成幼鼠和幼犬软骨病变及关节毒性，故说明书仅推荐16周岁以上患者使用。然而，由于近年耐大环内酯类抗生素的MP比例急剧增加，且大环内酯类药物不易渗透入脑脊液。因此，临床上对于难治性MP感染后脑炎患儿，可考虑选用安全性较好的氟喹诺酮类药物治疗。 目前，国内有应用莫西沙星治疗儿童难治性MP感染的报道，患儿预后较好，未出现与药物相关的不良反应，说明短期使用是安全的[11]。国外也有应用左氧氟沙星治疗MP相关性脑炎和脑膜脑炎的报道，其临床疗效显著，神经系统症状和体征在短期内消失，且未见明显不良反应[12-13]。2011年美国儿科学会和感染病学会联合制定的婴儿及>3月龄儿童的社区获得性肺炎处理指南中推荐：对于住院患儿，若考虑MP和肺炎衣原体等非典型病原菌感染时，经验性用药推荐使用阿奇霉素，替代药物可选择克拉霉素、红霉素和多西环素(>8岁儿童)，对于骨骼发育成熟的青少年或者不能耐受大环内酯类的≥6个月的儿童也可选左氧氟沙星作为替代药物[14]。此外，喹诺酮类药物使用时需参考患儿年龄因素。左氧氟沙星在儿童患者的吸收和分布容积与成人类似，但消除呈年龄依赖性。5岁以下儿童，左氧氟沙星清除的速率比成人快两倍，因此药物的全身暴露量大约是成年人的一半。因此，5岁以上儿童推荐10 mg/kg，每天1次使用，而6个月～5岁的儿童推荐10 mg/kg，每12小时1次使用[15]。但喹诺酮类药物在儿童中使用属于超说明书用药，建议在无其他安全有效的治疗药物可用且药敏试验显示对氟喹诺酮类药物敏感的重症感染患者中使用，同时需与临床药师沟通，严格控制剂量和时间，避免长期用药，密切注意短期可能出现的不良反应(如关节软骨的变化、中枢神经系统影响等)，必要时随访。
4 其他治疗 MP脑炎的发病机制有3种[4,16]：(1)直接损伤机制，即病原体自身对神经系统的侵袭和破坏；(2)免疫损伤，即病原学抗原与机体交叉反应引起的免疫损伤；(3)神经毒素的损伤。这3种损伤机制可能同时存在于同一个患者中，而并不是孤立存在的，患者脑损伤的表现形式也是多种多样的，可表现为脑实质的损伤、脑脊髓膜炎、神经系统脱髓鞘病变、脑血管炎或脑梗死等病变。因此，除抗生素外的其他治疗措施，如丙种球蛋白、激素、血浆置换、抗凝治疗等也可根据患儿病情需要适当选用。丙种球蛋白建议早期足量治疗，剂量一般为400 mg/(kg·d),连用3～5 d[17]。由于缺乏高质量的临床证据，激素的疗效和剂量仍有争议。对于重症肺炎支原体脑炎患者，多数建议应用甲泼尼龙1～2 mg/(kg·d)，静脉滴注，疗程3～5 d。国外也有使用大剂量甲泼尼龙，30 mg/(kg·d)冲击治疗3～7 d，取得良好效果的报道[18]。血液置换的原理是通过置换出患者体内的炎性介质和免疫复合物来减轻机体的免疫反应，但因为开展有限，临床仍需证实其疗效。需要注意的是，即使考虑主要由免疫机制介导发病的MP脑炎患儿，我们也应积极给予抗MP治疗。一方面通过清除呼吸道内MP，可以减少额外MP成分供给，有助于减轻宿主的免疫反应；另一方面若单纯给予激素或丙种球蛋白等免疫调节剂治疗，而不予以有效抗生素治疗，可能导致MP脑炎患儿感染进一步扩散；此外如大环内酯类药物也有调节机体免疫力的作用，有助于减少激素或丙种球蛋白的使用。所以，在儿童MP脑炎的治疗过程中，有效的抗生素治疗是第一要点，也是决定患儿预后的关键因素。
5 小结 MP脑炎是儿童MP感染后的一种并发症，由于对其发病机制的不甚了解以及诊断手段的限制，临床确定诊断并不多见。但MP感染患儿一旦合并神经系统症状时，需提高警惕，根据现有诊断标准早期诊断，积极选用恰当的抗生素治疗，病原体的早期清除对于MP脑炎患儿的预后是有非常积极意义的。 利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献（略） 
专家简介：许 巍 许巍，医学博士，教授、主任医师，博士研究生导师。现任中国医科大学附属盛儿科教研室副主任、小儿急诊急救副主任。社会任职：中华医学会儿科分会青年委员会副主任委员，中华医学会儿科分会感染与控制委员会委员，中国医师协会儿童重症介入肺科专业副主任委员，辽宁省医学会儿科学分会第十一届委员会秘书，中国救援协会儿科分会公共安全委员会副主任委员。主持国家自然科学基金以及省部级课题多项；研究方向为儿童呼吸重症和急慢性肺损伤。
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