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亨廷顿氏病、神经纤维瘤、杜氏肌营养不良、成骨不全症、马凡氏症、布鲁顿无丙种球蛋白血症、先天性肾上腺发育不全、早衰、无法入睡、一夜白头、异食癖、外国口音综合征……上述疾病虽然发病机制各不相同、临床表现亦千差万别，但都可以因为发病人数稀少而被归为“罕见病”。根据WHO的定义，患病人数占总人口0.65‰~1‰的疾病即可被定义为“罕见病”。目前国际上已确认的罕见病超过7000种，约占人类疾病的10%左右，影响着全球约6%~8%的人口。针对罕见疾病开发的诊断、治疗和预防药品被统称为“孤儿药”（Ophan Drug）。孤儿药具有研发难度大、研发成本高、目标市场小、获利能力差等特征，最初很多药企并不愿涉足该领域。美国是全球最早关注到孤儿药开发的立法国家。在孤儿药开发领域，美国始终占据主导地位。1983年之前，美国上市的药物仅有30多个涉足罕见性疾病的治疗。为了改变这种情况，罗纳德·里根总统于1983年1月4日签署了《孤儿药法案》（Orphan Drug Act），旨在鼓励研发罕见病用药和治疗方法，并制定了对制药界影响深远的“孤儿药资格认定”（Orphan Drug Designation，简称ODD）计划。《孤儿药法案》就“罕见病”的定义做了梳理，主要包括：（1）美国每年患病人数低于20万；（2）患病人数超过20万，但美国尚未有治疗该疾病的方法，且从该药物中不能获得预期利润。 
FDA对孤儿药定义（来源：FDA官网） FDA在1991年1月、1992年12月、2011年10月、2013年6月对孤儿药规则进行了修订。几次修订延续了支持孤儿药开发的建议，且对获得孤儿药认定的药物给予加速审批等一系列支持政策，使得孤儿药的社会认知度不断提高，制药企业对孤儿药的开发热情也持续升温。比如：以孤儿药上市之后可获得长达7年的市场独占期为例。这意味着独占期内， FDA将不会批准第二个相同产品相同适应症的申请，明显长于新化学实体（NCE）的5年独占期，因“变更”而提交的药品申请的3年独占期以及仿制药ANDA专利挑战期180天。此后，诸多跨国制药巨头纷纷加入孤儿药开发行列，并收获了不菲回报。比如：销售峰值近50亿美元的格列卫最早在2001年1月31日便拿到了慢性粒细胞性白血病的孤儿药资格，同年5月10日获批该适应症，该适应症的市场独占期被延续到2008年5月10日。截止目前，罗氏的Avastin（贝伐珠单抗）是拿到孤儿药资格认定最多的产品，有11个细分适应症因孤儿药资格认定获得独占期的延长（见表1）。注：截至2021/2/26 2017年6月，FDA发布“孤儿药现代化计划”，提出在90天内处理所有提交时间超过120天的孤儿药资格申请，且此后所有新申请须在90天内给予回应，这款计划再次刺激了业界申请孤儿药资格的热情，授予数量也随之大幅飙升。根据FDA官网消息，自1983年《孤儿药法案》实施以来，FDA授予的孤儿药资格数量和批准的孤儿药适应症数量逐年递增。截至2月26日，FDA已授予5808项孤儿药资格，批准952个孤儿药适应症。其中有拿到孤儿药资格最多的药品依次是Avastin、Lynparza、Imbruvica、Keytruda、Gleevec、Kalydeco、Revlimid、opdivo、Humira、Adcetris（见表2）。
近年来，中国药企也加大了申请幅度。从2014年至今，中国药企拿下了70余个孤儿药资格。尤其是2020年，共有19家中国公司获得35项FDA孤儿药资格，亚盛医药凭借4款药物囊获8项孤儿药资格认定成为最大赢家。可以说，美国《孤儿药法案》是一个巨大的进步和新药开发的推动因素。但也有部分药政事务代理商认为不断井喷的孤儿药申请，在FDA罕见病产品开发办公室人员未随之扩增的情况下，使FDA工作量大幅增加，工作压力急剧上升，审评效率也随之降低。此前提出在90天内的反馈时间实际上已经被延长至120天甚至更长。一篇发表在《美国临床肿瘤学》杂志上的研究称，药企正在利用政策漏洞大幅申报孤儿药的做法似乎与《孤儿药法案》立法初衷背道而驰。其认为一些药企通过与制度博弈来攫取更多利润，其寻求孤儿药身份的背后，还有一个长期的计划以确保药物拥有更广泛的适应症，而非仅仅为罕见病人群所用。政策的出台犹如新技术的出现一样，是一把双刃剑，如何更好地利用政策红利为患者所用，也在不断挑战从业者的初心。今年的“国际罕见病日”主题是“Rare is many. Rare is strong. Rare is proud.”这恰恰与此前多位业内关注孤儿药的专家“罕见病不罕见，孤儿药不孤单”的观点不谋而合。毋庸置疑的是，公益、商业和政策的通力合作，能促使更多的人关注到罕见病患者，更多的药企加大孤儿药的开发，更多的政策支持罕见病药物的研究和支付。科技向善，政策向善，人心向善，是推动医药行业持续进步的源泉。给公众号发送“FDA孤儿药”，获得《FDA授予孤儿药资格清单.excel》下载链接。
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