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2020年12月28日，国家医疗保障局公布了2020年最新医保目录[1]。奥希替尼一线适应证纳入医保、二线适应证续约成功，且大幅降价64%，日治疗自付费用低至55.8元（按照医保报销70%计算，各地政策略有不同）。新的医保政策于3月1日起正式落地执行，让我们一起来了解一下更高效价比的三代EGFR-TKI吧。
肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，每年新发病例超过781,000例[2]，非小细胞肺癌（NSCLC）约占85%[3]；我国肺癌表皮生长因子受体基因（EGFR）突变的比例更高（亚洲患者50% vs 西方患者10%~15%）[4]。随着十年前，二代测序（NGS）技术的高速发展和临床应用，靶向药更是进入蓬勃发展的快车道，针对EGFR突变，中国已经上市了三代靶向药。2018年10月10日，国家医保局正式宣布三代EGFR-TKI奥希替尼正式纳入国家乙类医保目录。纳入医保后的奥希替尼，可以在1.53万元的基础上，继续按照各地的医保政策进行申请报销，报销比例在70%上下。值得一提的是，当时的医保报销必须针对于已经确认为是T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。而2020年奥希替尼一线适应证纳入医保，代表无论是刚确诊的EGFR晚期NSCLC还是耐药后发生T790M突变的患者均可享受医保报销。 
注：根据各地医保报销比例不同，本表按70%报销比例计算，药品价格来源于国家医保局随着奥希替尼一线适应证纳入医保，一线使用奥希替尼可以获得18.9个月的无进展生存期（PFS），疗效远超一代、二代TKI，且大幅降价64%，日治疗费用低至55.8元（按照医保报销70%计算，各地政策略有不同）。更高疗效、更低价格，奥希替尼打造更强效价比！2018年4月，基于FLAURA研究数据，美国食品药品监督管理局（FDA）批准奥希替尼增加适应证，用于中枢神经系统（CNS）转移，EGFR敏感突变（19号外显子缺失或L858R突变）的NSCLC一线治疗。随后，欧洲、日本也相继批准该适应证。2019年8月，中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准了奥希替尼一线治疗EGFR突变患者的临床适应证！FLAURA研究是一项国际多中心、随机、对照Ⅲ期临床研究，旨在评估奥希替尼单药（80mg PO QD，n=279）或标准EGFR-TKIs治疗（SoC，包括吉非替尼250mg PO QD或厄洛替尼150mg PO QD，n=277）一线治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者的疗效和安全性。最终的结果显示，所有疗效终点指标均呈阳性，创下了多项突破性成绩：（1）主要终点PFS首先达到阳性：PFS达到18.9个月，相较对照组10.2个月，延长了8.7个月，HR=0.46，降低了54%的进展或死亡风险！
（2）关键次要研究终点总生存期（OS）实现历史性突破达到阳性终点。在FLAURA研究中，尽管有1/3的使用一代TKI的患者耐药后交叉到了奥希替尼组（即对照组中1/3数据是一代/二代耐药后序贯奥希替尼的数据），但是最终的总生存时间，奥希替尼一线使用组仍然达到38.6个月，相比一代TKI组31.8个月的中位OS，延长了6.8个月的生存时间，具有显著统计学意义及临床意义（HR=0.799，P=0.0462）！两组3年生存率为54% vs 44%。这是EGFR-TKI药物在EGFR阳性人群的首次OS突破！也间接表明一/二代+三代的序贯模式，在生存获益上并不及一线直接用三代TKI奥希替尼。（3）具有更优的脑转移活性：对于极易发生脑转的EGFR患者人群来说，控脑性的强弱关系患者的生存质量和预后。而奥希替尼的一大优势便是具有较好的血脑屏障透过性，FLAURA研究中对于有中枢神经系统转移的患者，奥希替尼的PFS显著延长，15.2 vs 9.6个月，HR=0.47，P＜0.001，控脑效果更强！（4）更优的安全性：在安全性上，一代的TKI安全性已经尚可，而奥希替尼做到了精益求精，相较于一代TKI，奥希替尼3级及以上不良反应率更低，分别为42% vs 47%[5]。在奥希替尼一线适应证纳入医保前，临床上也会因为价格原因采用一代序贯三代的治疗模式，但大多数患者使用第一代EGFR-TKI约1年左右即发生耐药，而耐药的主要原因之一就是产生了EGFR T790M突变。第二代不可逆结合的EGFR-TKI亦是不能在临床上完美解决这一耐药问题。作为第三代EGFR-TKI领域的“重磅炸弹”，奥希替尼高疗效、低毒性等临床优势让无数的肺癌患者广受获益，并且在新医保环境下，日治疗费用也是最低的（按自付30%，日治疗费用仅需55.8元）。 AURA3研究数据出炉是奥希替尼二线治疗强有力的证据。AURA3中奥希替尼对比铂类联合培美曲塞双药化疗方案，治疗经EGFR-TKI治疗进展后的EGFR T790M突变NSCLC患者PFS分别为10.1个月 vs 4.4个月，HR为0.30 (95%CI 0.23-0.41)，P＜0.001（即耐药后出现T790M的患者，相对于传统化疗，奥希替尼降低了70%的疾病进展或死亡风险）。奥希替尼作为二线治疗T790M阳性晚期NSCLC的适应证在中国正式获批，成为中国首个上市的第三代EGFR-TKI药物，拥有同类药物不可企及的真实世界经验。 奥希替尼一方面疗效抗打，一线数据远超一代、二代TKI，后线展现非凡保底能力；另一方面在医保惠民上不断努力。疗效好、价格亲民，奥希替尼获得国内外各大指南推荐。2020中国临床肿瘤学会（CSCO）NSCLC诊疗指南[5]指出：对于Ⅳ期EGFR突变NSCLC患者，一线治疗奥希替尼位列Ⅰ级推荐（1A类证据）；一/二代TKI一线治疗失败再次活检T790M 阳性患者，奥希替尼也为Ⅰ级推荐（1A 类证据）。
最近更新的NCCN 2021.V3版指南[6]指出，无论是一线治疗前还是一线治疗过程中检测到 EGFR突变，优选推荐都有奥希替尼：（1）对于一线治疗前检测到EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者，优选推荐方案为奥希替尼（证据等级为1级）；（2）在一线治疗过程中检测到 EGFR突变，推荐完成或中断系统化疗，包括维持治疗，然后给予奥希替尼治疗（证据等级为1级）。作为中国目前为止唯一一款全线获批且全线纳入医保的三代EGFR-TKI，奥希替尼不仅解决了一代、二代耐药问题，前移关口一线应用更是展现非凡实力。随着奥希替尼一线适应证纳入医保，将为患者带来临床、经济双重获益。博士生导师、二级教授，山东省肿瘤医院副院长 山东省泰山学者岗位特聘专家 中国医师协会肿瘤放射治疗医师分会会长 中华医学会肿瘤放射治疗学分会候任主任委员 中国抗癌协会肿瘤放射治疗分会副主任委员 山东省医学会肺癌多学科联合委员会主席 山东省医师协会肿瘤放疗医师分会主任委员 北方肿瘤放射治疗协作组主席 《国际肿瘤学杂志》总编辑 《中华肿瘤防治杂志》副总
参考文献： [1]国家医保局 人力资源社会保障部关于印发《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录(2020年)》的通知. http://www./art/2020/12/28/art_37_4220.html[2]Chen WQ, Sun KX, Zheng RS. Report of cancer incidence and mortality in different areas of China, 2014. China Cancer. 2018;27:1e14.[3]Kilgoz HO, Bender G, Scandura JM, et al. KRAS and the reality of personalized medicine in non-small cell lung cancer. Mol Med. 2016;22:380e387.[4]Guan H, Liu G, Xie F, et al. Cost-effectiveness of Osimertinib as a Second-line Treatment in Patients With EGFR-mutated Advanced Non–Small Cell Lung Cancer in China[J]. Clinical therapeutics, 2019, 41(11): 2308-2320. e11.[5]2020中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南.[6]NCCN Guidelines Version 3.2021 of Non-Small Cell Lung Cancer.[7]Ramalingam SS, Vansteenkiste J, Planchard D, et al. Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC[J]. N Engl J Med. 2020;382(1):41-50. [8]Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer[J]. N Engl J Med. 2018;378(2):113-125.
[9]Mok TS, Wu Y-L, Ahn M-J, et al. Osimertinib or Platinum-Pemetrexed in EGFR T790M-Positive Lung Cancer[J]. N Engl J Med. 2017;376(7):629-640.
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