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3月2日，帕博利珠单抗与FDA协商主动撤回其小细胞肺癌（SCLC）适应证的审批申请，这一过程将在近几周内完成，且对帕博利珠单抗其他适应证无影响。 KEYNOTE-158（G组）和KEYNOTE-028（C1组）的ORR和DOR数据，帕博利珠单抗于2019年6月获得FDA加速批准，是否继续批准该适应证取决于上市后是否达到对于OS的主要研究终点。2020年1月公布了针对SCLC适应证的III期验证性试验KEYNOTE-604的研究结果，该结果表明其达到PFS的主要研究终点，但OS的主要终点无统计学意义。 系列研究概要 非小细胞肺癌 拉开研究序幕 1. KEYNOTE-001：初步确立了K药的使用方法和剂量，奠定了PD-L1的检测方法和cut-off值，同时也探索了PD-L1表达对免疫治疗的预测价值。 单药探索 2. KEYNOTE-010：PD-L1≧1%，K药对比多西他赛，二线，生存获益。 3. KEYNOTE-024：PD-L1≧50%，K药对比化疗，一线，生存获益。 4. KEYNOTE-042：PD-L1≧1%，K药对比化疗，一线，生存获益。 联合治疗探索 5. KEYNOTE-021：I-II期，K药+化疗 VS 化疗，一线，生存获益。 6. KEYNOTE-189(非鳞)：III期，K药+化疗 VS 化疗，一线，生存获益。 7. KEYNOTE-407(鳞)：III期，K药+化疗 VS 化疗，一线，生存获益。 小细胞肺癌 一线 8. KEYNOTE-604：OS失利，错失一线 三线 9. KEYNOTE-158、KEYNOTE-028：小样本，证据有限 不限瘤种 10. 基于生物标记物（MSI-H/dMMR、TMB-H）的第一个“广谱抗癌药” 拉开序幕 << 滑动查看下一张图片 >>    NSCLC队列患者基线特征，根据irRC研究者评估的患者疗效，5年生存率 安全性：帕博利珠单抗的安全性数据与以往已发布的晚期非小细胞肺癌研究相一致。接受帕博利珠单抗治疗的患者中所有级别的治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为71%（n=388），3 - 5级TRAEs的发生率为13%（n=69）。17%（n=92）的患者报告了免疫相关不良事件，其中最常见的是甲状腺功能减退症，其次是肺炎、甲亢和皮肤毒性。 单药探索 前期研究提示不同剂量的患者疗效无差异，因此，在随访31个月时，更新的数据对两者进行了合并。帕博利珠单抗组患者接受超过6个月治疗且出现CR后，可停止帕博利珠单抗的治疗。这部分患者和接受全疗程帕博利珠单抗治疗(2年或35周期)的患者，在疾病确认进展且未接受其他抗肿瘤治疗的患者，可以再次接受17周期(1年)的帕博利珠单抗治疗。今年，《J Clin Oncol》杂志公布了其中位随访42.6个月的结果，并公布了完成2年/35疗程帕博利珠单抗治疗后，再次使用该药患者的数据。  患者入组流程 研究结果：PD-L1≥50%的患者，接受帕博利珠单抗治疗的OS为16.9个月，优于化疗8.2个月(HR, 0.53; 95% CI, 0.42-0.66, P＜0.001)，两组36个月的OS率分别为34.5%和12.7%；PD-L1≥1%的患者，两组的OS分别为11.8个月和8.4个月(HR, 0.69;95% CI, 0.60-0.80; P＜0.001)，36个月的OS率分别为22.9%和11.0%。亚组分析均支持帕博利珠单抗治疗有更好的获益(图2)。 而PFS同样在帕博利珠单抗治疗组更优。PD-L1≥50%和PD-L1≥1%组，患者疾病进展风险分别降低43%和27%，36个月的PFS率分别为21.9% vs. 1.2%、12.7% vs. 1.0%(图3)
左图：PD-L1≥50%(A)和≥1%患者接受帕博利珠单抗及化疗的OS、PFS、亚组分析 右图：两组之前的安全性数据比较 安全性：两组任何级别不良反应发生率分别为67.7%和82.5%，3-5级治疗相关不良反应发生率分别为16.1%和36.6%，分别有5.9%和12.0%的患者因不良反应导致治疗终止；分别有0.7%和1.6%的患者因治疗相关不良反应导致死亡。安全性与之前报道的一致(图4)。 14例患者再次接受了帕博利珠单抗治疗，其中42.9%的患者评估为PR，5例患者评估为SD，数据截止时，35.7%的患者完成了额外17周期的治疗，78.6%的患者仍然存活。 帕博利珠单抗较多西他赛提供了长期生存获益，2年疗程治疗结束且疾病进展的患者，再次接受帕博利珠单抗治疗仍然可以获得良好的疾病控制。
左图：PD-L1不同表达组的OS 右图：PD-L1不同表达组的PFS 联合治疗探索
<< 滑动查看下一张图片 >> << 滑动查看下一张图片 >> 一线治疗 KEYNOTE-604研究[17]与IMpower133研究相似，是一项随机双盲安慰剂对照的III期研究；CASPIAN研究则是研究者和患者为非盲状态，申办方为盲态的III期研究。KEYNOTE-604研究比较的是帕博利珠单抗（pembrolizumab）联合标准化疗（卡铂或者顺铂/依托泊苷）与安慰剂联合标准化疗一线治疗ES-SCLC的疗效和安全性。 这项研究中453例患者被随机化，帕博利珠单抗联合化疗组为228例，安慰剂联合化疗组为225例，两组分别有223例和222例接受了至少1剂研究治疗。 从患者的基线特征看，患者在年龄、性别、ECOG评分、吸烟状态、乳酸脱氢酶水平、肝转移的情况是均衡的；帕博利珠单抗联合化疗组脑转移患者占14.5%，化疗组占9.8%；帕博利珠单抗联合化疗组PD-L1联合评分≥1的38.6%，化疗组占43.1%。 这项研究进行了2次中期分析，第二次中期分析时，在意向治疗人群中，帕博利珠单抗联合化疗组和化疗组的中位PFS分别为4.5个月和4.3个月（HR：0.75，P=0.0023），达到了预设的单边的P=0.0048；在最终分析时，帕博利珠单抗联合化疗组和化疗组中位的PFS分别为4.8个月和4.3个月（HR：0.75）；中位的OS分别为10.8和9.7个月（HR：0.80 ， P=0.0164），但是最终的OS没有满足预设的P=0.0128。两组患者的12个月OS率分别为45.1%和39.6%，24个月OS率为22.5%和11.2%，帕博利珠单抗联合化疗组在OS率方面具有优势。在ORR方面，帕博利珠单抗联合化疗组和化疗组分别为70.6%和61.8%，DOR分别为4.2个月和3.7个月。 安全性：治疗导致的任何级别的AE，帕博利珠单抗联合化疗组与化疗组分别为100%和99.6%，3-4级不良反应是76.7% vs 74.9%，5级AE为6.3% vs 5.4%；两组因AE导致治疗终止的患者比例分别为14.8% vs 6.3%。需要治疗的免疫相关的所有级别AE，帕博利珠单抗联合化疗组和化疗组分别为24.7%和10.3%，其中3/4级AE分别为7.2%和1.3%。 研究认为：帕博利珠单抗联合化疗显著改善了一线治疗ES-SCLC的PFS，尽管与化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC的OS没有获得的预测的统计学差异，但是从OS的风险比来看是有获益趋势的。 三线治疗
PD-1和PD-L1的信号机制以及高微卫星不稳定癌症中PD-1信号的抑制作用 帕博利珠单抗在不同肿瘤中的应答率[18] |
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