伊立替康使用前，这 4 个要点必须了解！

伊立替康是临床常见的化疗药物，适用于多种于常见肿瘤的一线、二线、三线化疗，如肺癌、消化道以及妇科肿瘤。该药于 1994 年在日本上市，2009 年在国内上市，但在实际临床应用中却很少被用在一线化疗，这是为什么呢？

伊立替康是什么？

伊立替康（CPT-11）是喜树碱的半合成衍生物，它是一种无活性的前体药物，主要在肝脏代谢。在临床中，伊立替康的疗效存在较大的个体差异，其常见的不良反应包括：迟发性腹（用药 24 小时后），血液毒性（中性粒细胞减少为主），急性胆碱能综合征（包括早发性腹泻，用药 24 小时内发生）。

延迟性腹泻一般在用药 24 h 后出现，发生率可高达 90%，约 20% 以上的患者在接受伊立替康为基础的化疗方案时出现严重的中性粒细胞减少和/或腹泻。

严重的不良反应限制了伊立替康的应用剂量，而无法达到治疗剂量，也就无法获得满意的疗效，因此该药在临床中的应用受到的很多限制。

基因多态性

• UGT1A1

伊立替康进入人体后，转化为活性代谢物 SN-38，其活性是伊立替康的 100-1000 倍，而细胞毒性约为伊立替康的 200-2000 倍。

SN-38 经由 UGT1A1 代谢失活，当编码 UGT1A1 的基因发生突变、活性降低时，SN-38 在体内蓄积，引发毒性反应。

研究较多且结果较为一致的是 UGT1A1*6 和 UGT1A1*28，该基因突变可能会导致患者的 III、IV 期不良反应发生率升高，但对化疗疗效的影响由于报道较少，仍存在争议。

有研究表明亚裔人群有 13-23% 会发生 UGT1A1*6 的单位点突变，16% 会发生 UGT1A1*28 的单位点突变。

• CYP3A

目前研究最多的参与药物代谢的 CYP 酶是 CYP3A4，有研究指出，CYP3A4 的基因型会影响伊立替康的清除率，但目前相关研究较少，还有待进一步研究。

• ABC 转运体

ABC 转运蛋白超家族是一组跨膜蛋白，目前研究最多的是 ABCB1、ABCG2、ABCC1、ABCC2 基因，ABCB1、ABCG2 被认为与抗肿瘤药物耐药性有关，可能影响疗效，ABCC1、ABCC2 则被认为与药物转运、代谢有关，可能影响药物安全性。

目前有关 ABC 转运体编码基因多态性与 CPT-11 不良反应与化疗疗效相关性的研究数量有限，且结论并不一致，因此有待进一步大样本、多中心的研究予以证实。

• OATP 转运体

OATP 家族是一类膜转运载体，伊立替康的活性代谢物 SN-38 经由 OATP1B1 转运到肝脏，灭活为 SN-38 G，这一过程中，OATP1B1 对肝脏中 SN-38 G 的摄取量最高。

多个个案报道指出 SLCO1B1 基因与 SN-38 蓄积有关，但仍有待更多高质量的研究证实。

治疗选择

复旦大学肿瘤医院的一项应用伊立替康用于治疗局部晚期直肠癌的随机对照 III 期临床研究结果发表在 JCO 上，这是首个根据基因分型调整伊立替康剂量的研究。

研究对比了新辅助同步放化疗中加或不加伊立替康的治疗效果，在伊立替康组，基因分型为 UGT1A1*1*1 的患者接受的给药剂量为 80 mg/m²，UGT1A1*1*28 的患者为 65 mg/m²，结果显示，伊立替康组的 pCR 率显著提高（30% vs. 15%），但 3-4 级副反应发生率也明显上升（38% vs. 6%），伊立替康组的副反应主要包括白细胞减少（25%）、中性粒细胞减少（20%）以及腹泻（13%）。

研究结果提示，通过基因分型调整伊立替康剂量，对于无基因突变的患者给予足量的伊立替康化疗，是可以提高 pCR 率的，尽管副反应上升，但两组患者的治疗完成情况基本相似，但远期生存情况还有待后续的随访结果。

有研究指出，放射治疗主要杀死处于 G2 期到 M 期的肿瘤细胞，但不能杀死 S 期的肿瘤细胞，而伊立替康则特异性地作用于细胞的 S 期，因此这也许提示，伊立替康更适合用于放化同步治疗，但前提是能够达到足量应用，而对于基因突变的患者其药物耐受性下降，不得不降低治疗剂量，可能对疗效产生影响。

患者在治疗中出现严重副反应后，其耐受性、依从性以及治疗的连续性都会受到很大影响，化疗无法按期完成，一拖再拖，势必影响治疗结果。

随着对基因分型的研究深入，以及基因检测技术的发展，如果能够更精确地筛选出药物耐受差的患者，不仅可以提前预防严重副反应的发生，在治疗选择上，也可以考虑其他耐受性更好的药物，更重要的是，对于耐受良好的患者，可以给予足量化疗，避免因为对严重不良反应的恐惧而减量化疗，牺牲疗效。

腹泻的处理

1. 大剂量易蒙停治疗有效，但不预防性使用易蒙停；

2. I、II 级腹泻，以补充液体、口服药物和观察为主；

3. III、IV 级腹泻，停化疗至症状消失，下一周期治疗酌情降低剂量；

4. 当出现不成形大便时，口服易蒙停首剂 4 mg，随后 2 mg/4 h，至末次稀水样便后继续用药 12 h；一般用药时间最长不超过 48 h。

   若 24 h 后腹泻未止，易蒙停增量至 2 mg/2 h，酌情抗感染；若 48 小时后腹泻仍未止，给予皮下注射奥曲肽 100～150 μg/q8 h 随后剂量酌情递增或 25～50 μg/h 持续静脉给药到腹泻控制后 24 小时。

5. 如腹泻伴发热呕吐、肠绞痛，血便、一天腹泻 10 次以上等，可给予静脉补液、皮下注射奥曲肽 100～200 μg/q8 h。

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