|
在1期剂量递增研究中，新型ROR1靶向抗体-药物结合物(ADC) VLS-101 对重度预处理的套细胞淋巴瘤（MCL）和弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者具有令人鼓舞的临床疗效、一致的药代动力学和良好的安全性。 
15例MCL患者的客观缓解率(ORR)为47%，其中部分缓解5例，完全缓解2例。DLBCL患者的总缓解率为80% (n = 5)，其中部分缓解5例，完全缓解 2例。ROR1是一种在胚胎发育中起作用的癌胚蛋白。虽然ROR1的生理性表达在出生前就消失了，但该蛋白的病理表达可以在侵袭性癌症中重新出现，并在肿瘤细胞表面表达。VLS-101利用具有可裂解的连接体的人源化IgG1k单克隆抗体，通过快速内化和溶酶体转运，将抗微管毒素单甲基auristatin E (MMAE，一种具有细胞毒性的微管蛋白修饰剂,具有抗肿瘤活性。)递送到ROR1靶点。MMAE与抗体的平均比值为4。1期临床试验采用3+3设计，探索每3周给药方案。VLS-101静脉滴注30分钟。VLS-101初始剂量为 0.5 mg/kg (n = 1)，随后依次为1.0 mg/kg (n = 3)、1.5 mg/kg (n = 3)、2.25 mg/kg (n = 11)和2.5 mg/kg (n = 14)。该研究纳入了B细胞恶性肿瘤患者，包括MCL (n = 15;46.9%)、慢性淋巴细胞白血病(n = 7;21.9%)， DLBCL (n = 5;15.6%)、滤泡性淋巴瘤(n = 3;9.4%)、边缘区淋巴瘤(n = 1;3.1%)、Richter转化淋巴瘤(n = 1;3.1%)。患者既往接受过4种系统治疗，包括抗CD20抗体(n = 31;97%)，烷基化剂(n = 28;88%)、BTK抑制剂(n = 22;69%)、皮质类固醇(n = 20;63%)、蒽环类药物(n = 18;57%)、长春花生物碱(n = 18;56%)，抗代谢物(n = 16;50%)， cereblon抑制剂(n = 8;25%)，蛋白酶体抑制剂(n = 8;25%)，拓扑异构酶2抑制剂(n = 8;25%)， BCL-2抑制剂(n = 7;21%)， PI3K抑制剂(n = 4;12%)。同样，VLS-101的安全性和预期的与MMAE相关的不良事件一致。主要的3级或4级不良事件为中性粒细胞减少症，主要是急性毒性。2级或3级不良事件为神经病变，主要是累积毒性。最终，这些研究结果证实VLS-101的第2阶段起始剂量为2.5 mg/kg，每3周给药一次。VLS-101作为单一药物和联合治疗血液恶性肿瘤以及实体瘤患者的1期和2期研究正在进行或计划中。Wang ML, Barrientos JC, Furman RR, et al. VLS-101, a ROR1-targeting antibody-drug conjugate, demonstrates a predictable safety profile and clinical efficacy in patients with heavily pretreated mantle cell lymphoma and diffuse large B-cell lymphoma. Presented at: 2020 ASH Annual Meeting; December 5-8, 2020; virtual. Abstract 121.
|
