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2020年初，FDA批准了上皮样肉瘤、Kaposi肉瘤和胃肠道间质瘤（GISTs）的治疗方法，软组织肉瘤（STS）的治疗模式取得了3个显著进展。 这些疗法的获批为改变STS预后提供了机会。3个支持性临床试验的结果表明，这些新的和已确定的治疗药物有可能改善生活质量，即具有可耐受的不良反应，并改变典型预后的轨迹（表）。 Tazemetostat治疗上皮样肉瘤 上皮样肉瘤约占所有STS的1%，通常多发于年轻人和中年人，其复发率和区域淋巴结转移率很高。对于那些不能选择手术切除的患者，标准的治疗方法是传统的细胞毒性化疗或使用酪氨酸激酶抑制剂，但这些方法产生的效益不大。 大多数病例的特征是SMARC1/INI1缺失，由于SMARCB1基因座的双等位基因缺失或表观遗传失调所致。肿瘤抑制因子INI1表达缺失导致EZH2致癌活性激活。 2020年1月23日，FDA快速批准了tazemetostat（Tazverik）（EZH2的一种选择性抑制剂）的应用，用于16岁及以上患有局部晚期或转移性上皮样肉瘤的成人和儿童患者。 该项批准是基于多中心2期EZH-202试验（NCT02601950）的疗效结果，其中62例晚期上皮样肉瘤患者出现INI1缺失或双等位基因SMARCB1突变。9名患者（15%；95%CI，7%-26%）在数据截止时达到研究者评估和独立放射学审查委员会评估得出的客观缓解；16名患者（26%；95%CI，16%-39%）在32周时病情得到控制。 13名患者（21%）在1年时没有进展，中位无进展生存期为5.5个月（95%CI，3.4-5.9）。中位总生存期为19.0个月（95%CI，11.0-不可估计）。 大多数治疗相关的不良事件（AEs）较轻微。3/4级治疗相关不良事件包括贫血4例（6%），体重减轻2例（3%）。研究人员注意到，在使用tazemetostat时，接受蒽环类或基于吉西他滨（gemcitabine）化疗的患者没有出现3级或更严重的不良反应（包括恶心、中性粒细胞减少和血小板减少），这表明tazemetostat具有良好的耐受性。 泊马度胺（Pomalidomide）治疗艾滋病相关卡波西肉瘤 抗逆转录病毒疗法（ART）是HIV相关卡波西肉瘤的主要治疗手段，对病毒疗法反应不佳的患者可使用紫杉醇（paclitaxel）和脂质体蒽环类药物。对于与HIV感染无关的患者，通常使用细胞毒素，但缺乏标准的治疗方法。 2020年5月14日，FDA扩大了泊马度胺（pomalidomide，Pomalyst）的使用范围，泊马度胺是沙利度胺（thalidomide，Thalo-mid）的一种口服小分子衍生物，具有抗增殖、抗血管生成作用和免疫调节特性，可以治疗抗逆转录病毒治疗无效后的艾滋病相关卡波西肉瘤成人患者和HIV阴性的卡波西肉瘤成人患者。 泊马度胺的批准是基于开放性、单组1/2期12-C-0047试验（NCT01495598）的结果。在该试验中，患者每天服用一次泊马度胺5mg，持续21天（28天为一周期），不耐受治疗的患者服用3毫克。研究人员每天一次对22例患者用泊马度胺和81mg阿司匹林进行治疗，用于预防血栓形成，其中15例为HIV阳性。16例患者（73%；95%CI，50%-89%）对治疗有反应，其中9例HIV阳性（60%；95%CI，32%-84%），7例HIV阴性（100%；95%CI，59%-100%）。中位缓解时间为4周（范围为4-36）。 在这项试验中，服用泊马度胺的患者耐受性良好，不良事件一般较轻微、数量较少或在中止治疗后得到缓解。1例患者确实因先前存在的焦虑加剧而停止治疗。3例患者在治疗后出现恶性肿瘤，其中2例发生在治疗后12个月或更长时间。患者自我评估的健康相关生活质量得分表明肿瘤相关水肿得到改善，外观见好。 试验的研究人员总结，泊马度胺对未感染艾滋病病毒的患者可能具有特殊的优势，特别是因为它能让患者避开细胞毒性化疗。此外，临床医生对在资源有限地区使用泊马度胺感到高兴，因为这些地区缺乏有效和可耐受的药物。 阿伐替尼Avapritinib治疗D842V突变体GISTs 当胃肠道间质瘤（GISTs）不可手术切除时，靶向致癌KIT或PDGFRA活化疗法是控制肿瘤的标准治疗，例如酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼（imatinib，Gleevec）。大约85%或更多的GISTs有KIT突变，高达5%的GISTs有PDGFRA突变。然而，5%-6%的GIST肿瘤中的pdgfrad842v突变是其主要驱动因素，对已批准的靶向药物具有耐药性，可推断疾病预后不良。 截至2020年1月，经FDA批准，具有PDGFRA外显子18突变（包括D842V突变）的不可切除或转移性GIST患者现在可以使用阿伐替尼治疗。Avapritinib能够与PDGFRA和KIT蛋白结合，并且在试验研究中已经证明对一系列KIT和PDGFRA驱动的肿瘤具有活性。 1期NAVIGATOR试验（NCT02508532）是一项开放性剂量递增和延续试验，纳入了年龄在18岁或以上，ECOG体力状况为2分以下，末端器官功能正常的KIT或PDGFRA突变患者。研究人员正在对患有GIST的患者使用阿伐替尼进行检查，确定该药物的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。他们每天一次口服阿伐替尼，从30mg剂量开始，以28天为一个周期，每天增加剂量，直到达到最大耐受剂量（MTD；400mg）。在MTD或低于MTD时没有剂量限制性毒性，而2名患者在600mg剂量时有剂量限制性毒性。MTD组3级认知性不良事件的发生率较高。根据这些发现，研究人员建议2期剂量为300毫克。 该试验纳入了237名患者，其中46名在剂量递增部分有KIT（n=23）、PDGFRA D842V（n=20）和非PDGFRA D842V（n=3）突变，36名在剂量扩展阶段有PDGFRAD842V突变；这82名患者被纳入了安全性分析。56例PDGFRA基因D842V突变患者纳入疗效分析。 参考文献： https://www./view/improved-safety-measures-mark-newest-treatments-in-soft-tissue-sarcoma |
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