（5th）WHO消化分类选摘-GIST

5th WHO 消化系统分类，翻译选摘

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翻译：山东乳山 张福志

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定义

胃肠道间质瘤是一种行为多变的间质肿瘤，其特征是向Cajal间质细胞分化。

ICD-0 编码

8936/3 胃肠道间质肿瘤

ICD-11 编码

2B5B & XH9HQ1胃肠道间质瘤，原发部位及胃肠道间质肉瘤

发病部位

GIST可发生在胃肠道的任何部位；然而，大约54％的GIST发生在胃中，30％发生在小肠，5％发生在结肠和直肠中，约1％发生在胃中。食道。很少，GIST出现在阑尾中。大约10％的病例主要是转移的，原发部位不能确定。胃肠外GIST主要发生在肠系膜，网膜和腹膜后 - 最可能代表来自未被识别的原发性转移或来自胃肠道的脱离肿块。

临床特征

最常见的表现包括模糊的腹部症状，以及与粘膜溃疡、急慢性出血、腹部肿块和肿瘤穿孔相关的症状。在内窥镜检查、外科手术或CT中偶然发现较小的病变。病程进展至腹腔及腹膜后间隙，常转移至肝脏。骨、皮肤和软组织转移较为常见，而肺转移极为罕见。原发肿瘤发现数年后可发生全身扩散。胃的GIST的局部复发率比小肠GIST高，但后者有较高的腹腔播散和转移率。

流行病学

对斯堪的纳维亚半岛的人群研究表明，每10万人每年的发病率为1.1-1.5例。然而，偶见微小GIST（称为microGIST）似乎非常普遍。在食管胃交界癌切除标本的研究中报告了10％的发病率，甚至在尸检和胃大部切除术系列中的检出率更高（分别为22.5％和35％）

散发的GIST可以发生在任何年龄，60岁左右发病率最高（中位年龄：60-65岁）和男性略高。一小部分GIST影响儿童和青少年 - 这种肿瘤通常是琥珀酸脱氢酶（SDH）缺乏（和KIT1 PDGFRA-野生型）。SDH缺乏型的GIST在胃中出现，在女性中更常见，并且影响年轻患者。

病因

大多数GIST是散发性的；5-10％与各种综合征相关。大多数症状性GIST是SDH缺陷的，包括与非遗传性Carney三联征（GIST、肺软骨瘤、副神经节瘤）和常染色体显性Carney-Stratakis综合征（SDH种系突变的文本中的GIST和副神经节瘤）相关的GIST。

极少数情况下，GIST与神经纤维瘤病1型（NF1）有关；这种病例通常是多灶性的，大多数位于小肠内。极为罕见的家族性GIST是由KIT的种系突变或（更少见的）PDGFRA引起的。患有这些肿瘤的患者倾向于在整个胃肠道中形成多个GIST，这些GIST可以表现得很侵袭性。

发病机制大多数GIST通过逐步失活肿瘤抑制基因而具有KIT或PDGFRA致癌基因的功能获得性突变和进展。请参阅下面的诊断分子病理学，了解具有临床意义的详细信息。

宏观表现

局部GIST表现为一个界限很大的高度可变大小（从Coryal到亚毫米级病变到> 20 cm）。在较大的病变中，切割表面可显示出血，出血，囊性变和/或坏死。胃GIST通常以腔内成分为特征，可能产生脐部粘膜溃疡。在小肠中，GIST更多地表现为外部肿块。一些GIST具有与浆膜表面相关的狭窄的椎弓根，其中断可能导致胃肠外GIST的产生。

先天性疾病最常表现为与多个较小结节相关的主要病变，这些结节可从膈肌延伸至骨盆。在侵袭性肿瘤中可以观察到诸如脾和胰腺的周围器官的侵入。缺乏SDH的GIST通常与独特的多结构生长模式相关。
组织病理学

在显微镜下，GIST表现出广泛的形态谱。解剖位置（胃肠与小肠）似乎是组织学外观的影响。大多数胃GIST是梭形细胞肿瘤，在约20-25％的病例中可见上皮样细胞形态。一些病例具有梭形细胞和上皮样组织学的组合。核多形性是不常见的。存在梭形细胞GIST之间的独特组织学模式。一个例子是硬化型，特别是在通常含有钙化的小肿瘤中。栅栏 - 空泡化亚型是最常见的亚型之一，其中一些实例显示弥漫性细胞过多的模式。可以非常罕见的观察到具有显着的核异型性和高核分裂活性的肉瘤样特征。上皮样GIST可能表现出硬化、脱落、细胞外（有时具有假性多毛细血管模式），或具有实质性异型性和核分裂活性的肉瘤形态。很少观察到粘液样基质。

小肠和结肠GIST通常是梭形细胞肿瘤，具有弥散片或肿瘤细胞的模糊排列。具有低生物学潜力的肿瘤通常含有细胞外胶原球（丝状纤维）。肠GIST可能具有由细胞过程组成的核区域（有点模仿Verocay体或神经毡）。核栅栏、血管周围透明化和退行性血管以看到与神经鞘瘤相似的变化（例如，扩张和血栓形成的血管，血铁黄素沉积和纤维化）。直肠GIST通常具有梭形细胞形态。

SDH缺陷的GIST特征性地显示上皮样形态，并且通常是具有丛状壁画受累的多结节。与传统GIST不同，淋巴血管侵犯和淋巴结转移是常见的。

极少数情况下，可以从头或用伊马替尼（去分化GIST）治疗后观察到形态学进展为高级（KIT阴性）肉瘤形态。去分化还可以与异源上皮细胞，肌原性细胞或血管肉瘤性分化相关。

免疫通常不会，大多数GIST显示KIT（CD117）的强烈和弥漫性表达，其表现为细胞质，膜相关或有时是核周点状染色。然而，少数（<5％），尤其是具有PDGFRA突变的GIST，可能缺乏KIT表达或显示非常有限的染色。氯离子通道蛋白ANO1 / DOG1是一种同样敏感和特异的标记物，可以在诊断上拯救多达50％的KIT阴性GIST。KIT和DOG1也在Cajal的间质细胞中表达，其前体被认为是Cajal

 诊断分子病理学

GIST的组织发生起源。大多数梭形细胞GIST（尤其是胃肿瘤）对CD34呈阳性，而上皮样细胞的实例则不那么一致。一些GIST表达h-caldesmon；少数表达SMA；并且罕见的例子显示desmin，角蛋白（CK18）或S100的阳性。SDH-定义的GIST表现出SDHB蛋白表达的丧失，而不管哪个SDH基因发生突变。SDHA丢失对SDH / A突变体肿瘤是特异性的。神经纤维瘤蛋白（NF1；使用特异于C-末端的抗体）的表达缺失可能有助于鉴定NF1相关的GIST  .

大约85％的GIST具有位于染色体4（4q12）上的KIT或PDGFRA癌基因的功能获得性突变，编码III型受体酪氨酸激酶。除极少数例外情况外，它们是互斥的结果，导致KIT或PDGFRA的组成性激活。通常，KIT和PDGFRA通过它们各自的配体（即干细胞因子和PDGFA）的结合而被激活。下游致癌信号传导涉及RAS / MAPK和PI3K / AKT / mTOR途径。

大约75％的GIST具有激活的KIT突变，最常见于外显子11（总体66％）或外显子9（6％）；外显子13和17的突变很少见（每种约1％）。KIT外显子11突变包括缺失（45％），替代突变（30％）和插入/缺失（indel）突变（15％），包括重复。几乎所有KIT外显子9突变均为重复（p.A502_Y503）；80％具有此类突变的GIST在小肠中出现。KIT外显子13和17突变通常分别是p.K642E和p.N822K。

大约10％的GIST含有PDGFRA激活突变（最常见于胃），通常在外显子18中（总体上为8％）；外显子12和14的突变很少见。最常见的PDGFRA突变是p.D842V（55％）和p.V561D（10％）。PDGF突变体肿瘤患者患者转移风险低于KIT突变的肿瘤患者。鉴于预后的发展，早期85％的晚期GIST存在KIT突变，只有2％存在PDGFRA突变。

KIT和PDGFRA野生型的许多GIST都存在SDH亚基基因的改变（总体上5-10％）；60％具有灭活突变（几乎总是种系）；40％具有SDHC启动子甲基化（表观突变），导致SDH功能障碍（ SDH缺陷的GIST）。SDH缺陷型GIST患者比酪氨酸激酶受体基因突变型肿瘤患者年轻；几乎所有儿科GIST均缺乏SDH。Carney三联征患者的肿瘤通常表现为SDHC表观突变。SDHA是最常见的突变亚基因（~35％的SDH缺陷型GIST），其次是SDHB，SDHC和SDHD。罕见的GIST与NF1的突变（通常是NF1或很少体细胞突变的患者的种系改变），BRAF或KRAS有关。与KIT和PDGFRA突变一样，这些改变也导致RAS / RAF / MEK途径激活。

大多数GIST（SDH缺陷肿瘤除外）通过逐步获得染色体变体进展，每个染色体变异可能使肿瘤抑制基因失活：失去14q（多达70％），然后失去22q（〜 50％），1p（-50％）和15q（-40％）。MAX是14q GIST肿瘤抑制基因，早期灭活（在微观和低风险肿瘤中）。CDKN2A，TP53和RB1中的失活突变存在于高风险类别的GIST中。DMD失活即使在GIST进展中也是晚期，在几乎所有转移性GIST中都被鉴定。非常罕见的GIST含有NTRK3或FGFR1基因融合。

必要和理想的诊断标准

必要：壁内、粘膜下或浆膜下肿块；梭形细胞、上皮样细胞或混合形态；KIT和或dog1免疫阳性；SDH缺陷GISTSs中SDHB丢失。

可取：约85%的肿瘤中存在KIT或PDGFRA基因突变。

预后

GIST的最佳文献预后参数是核分裂数、肿瘤大小和解剖部位（见表12.01）。核分裂计数面积为5 mm2，在大多数现代显微镜中，对应于20-25视野(具有40x物镜和标准目镜直径)。该预后评估最适用于KIT /PDGFRA-突变体GIST。一般而言，肠道GIST和SDH缺陷的GIST更难以预测。具有低核分裂率的肿瘤可以转移，而具有较高核分裂率的肿瘤可以长时间保持惰性。许多患有肝转移的SDH缺陷型GIST患者可以在没有特异性治疗的情况下存活数年或数十年，与KIT / PDGFRA突变型GIST在转移时快速进展的患者相反。肿瘤破裂是GIST的另一个不利因素。软组织肉瘤的分级原则不适用于GIST。为了改进用于辅助治疗的风险评估，已经建议将尺寸和核分裂计数作为连续变量与解剖部位一起纳入预后工具，例如列线图或预后轮廓图。

突变状态也代表一种预后和预测因素。一般来说，KIT突变肿瘤比PDGFRA突变体或三阴性（KIT、PDGFRA、BRAF野生型）肿瘤更具攻击性。最佳结果似乎与PDGFRA外显子12，BRAF和KIT外显子11突变有关。最差的结果似乎与KIT外显子9和11以及PDGFRA外显子18（非D842V）突变的GIST相关。

突变状态还预测对伊马替尼的反应，其中KIT外显子11-突变体肿瘤表现出最快治疗反应速度，PDGFRA外显子18（D842V）突变体显示出主要的抗性。分子状态也在流感伊马替尼剂量选择中，KIT外显子9突变体需要更高的剂量（800mg而不是400mg）。继发性突变与获得性对伊马替尼的抗性相关。次要KIT基因突变最常见于激酶结构域的ATP结构袋（外显子13和14）或激酶活化环（外显子17和18）。KIT/FDGFRAI/BRAF/SDH-野生型和NF1相关的GIST也因缺乏对伊马替尼的缺乏敏感性。

图12.01胃肠道间质瘤(GIST)。局部胃GIST的大体图象。胃粘膜溃疡。转移到肝脏的GIST大体图像。切面以出血和坏死为特征。