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众所周知，当前仅基于临床评估和自我报告的疼痛评估技术并不客观，这可能会导致治疗的不充分。而研发功能性生物标志物将增加临床准确性、有助于诊断，并可能改善患者的治疗效果。尽管已有许多方法被应用于疼痛生物标志物的发现，但功能性近红外光谱(fNIRS)是一种允许对皮层血流动力学进行无创测量的技术。fNIRS技术的实用性尤其吸引人，因为它能够检测体感皮层和高阶皮层的特定变化，并且能够测量：（1）类似于功能磁共振成像（fMRI）的脑功能，（2）对有害和无害刺激的分级响应，（3）镇痛和（4）麻醉条件下的伤害性感受。本文评估了fNIRS在伤害性感受/疼痛中的应用，特别关注其敏感性和特异性及其方法学优势和局限性，以及其在各种疼痛条件下的当前和潜在应用。总之，fNIRS技术可以加强我们评估不同年龄组和临床人群的诱发性和持续性疼痛的能力。由美国哈佛医学院波士顿儿童医院麻醉科、重症监护和疼痛医学系疼痛和大脑中心的研究团队发表在Neuroscience and Biobehavioral Reviews期刊上。（可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文）。关键词：近红外光谱；大脑；躯体感觉；阿片类药物；机器学习；急性疼痛；慢性疼痛；镇痛；抑郁；生物标志物；皮层；布罗德曼10区；初级躯体感觉皮层；额极皮层；吗啡；麻醉给伤害感受或疼痛确定一种客观的衡量指标是神经科学和临床医学最大的挑战之一。由于尚没有这样一种客观指标，所以界定一类疾病状态或开发和监测疼痛治疗的疗效仍然是一个重大挑战。一些患者群体（如钝感者(中风后康复或经历痴呆)和非常年轻的个体(婴儿)）不能够提供自我报告，这使得镇痛的临床干预有些武断。因此，目前的疼痛评估技术（主要基于主观报告和临床评估）可能严重低估了患者的潜在病理，并最终导致治疗不充分。根据国际疼痛研究协会的定义，疼痛是对真实或想象的组织损伤的“主观”感觉和情绪体验。伤害性感受/疼痛的现有标记物在很大程度上依赖于生理和自主反应（即心率变化性、血压、电生理活动、瞳孔反射等），较少依赖大脑测量和免疫测量。然而，截至目前，这些测量缺乏特异性且不符合分类为疼痛状态的真实生物标志物的标准。众所周知，行为(包括镇痛和疼痛)主要由中枢神经功能决定。慢性疼痛状态在大脑系统中反映为持续的适应不良状态，而急性伤害性感受/疼痛则表现为反射性状态。正电子发射断层扫描、脑磁图和磁共振成像(MRI)等脑成像技术在记录疼痛相关的大脑活动方面是最准确的。然而，他们不适用于以患者为中心的快速疼痛评估。在临床实践中，功能性脑生物标志物有可能提高慢性疼痛患者的诊断、治疗效果和预后的临床可靠性，正如最近美国国立卫生研究院(NIH)旨在定义疼痛生物标志物的项目所指出的那样。生物标志物还可以提供减轻导致疼痛初始发展的因素的能力。非侵入性神经影像学的创新使以患者为中心的快速疼痛评估取得了显著进展。其中一项进展是使用功能性近红外光谱(fNIRS)，利用血红蛋白在近红外光谱上的不同光学特性，对皮层血流动力学进行非侵入性量化。fNIRS测量的皮层活动与功能性磁共振成像（fMRI）相当，但是其在时间分辨率上优于血氧水平依赖（BOLD）信号，在空间分辨率上优于脑电图（EEG）。在人类首次光学断层扫描近30年之后，fNIRS现在在神经疾病、神经康复、睡眠障碍和精神病学方面有着深远的应用——包括阿片类药物使用障碍、心理学、社会互动和神经发育等。目前可用的fNIRS系统有三种基本类型：连续波、时域和频域系统。连续波系统使用连续光束光源来测量血红蛋白分子的光学吸收。时域和频域系统更为复杂，可以量化生物组织中血红蛋白的绝对浓度，但体积庞大，不适合临床应用。由于其重量轻、便于携带的特点，连续波fNIRS越来越多地用于临床环境下(包括危重症围手术期护理)皮层血流动力学波动的监测。由于其具有(1)便携性；(2)相对易用性；(3)高时间分辨率和中等空间分辨率；(4)对头动的低敏感性；(5)无约束设置等特点，所以与类似的脑成像技术相比，通过fNIRS进行疼痛评估具有显著优势。本文旨在对fNIRS——特别是其广泛使用的连续波系统——作为客观测量伤害性感受、疼痛和镇痛的工具进行综合评估。集中讨论了以下主题：(1)fNIRS硬件和信号处理；(2)伤害性感受和疼痛的fNIRS研究现状，包括皮层脑区、脑网络和测量；(3)fNIRS和其他疼痛因素——抑郁和期待；(4)fNIRS作为疼痛和镇痛的潜在生物标志物；以及(5)fNIRS在临床中应用的未来机遇。fNIRS以血红蛋白浓度波动的形式间接记录大脑功能(见图1)。该技术依赖于调节皮层血流的神经-血管机制(神经血管耦合、脑血管反应性和脑血流自动调节)来推断大脑活动。系统硬件通常由耦合到光纤的光源(激光二极管或发光二极管)和光检测器(光电二极管)组成。光极帽或探头用于固定受试者头部的光极，以获得最大的光学接触。收集后的数据分析是一个快速发展的过程，目前有几种复杂的技术和用户友好的软件可供免费使用。自fNIRS技术问世以来，其在硬件、方法和数据分析方面的改进使得对具有挑战性的群体(如婴儿、儿童和有认知障碍的老年人)的大脑活动进行监测成为可能。硬件方面的显著进步包括使用越来越多的光极进行全脑覆盖的能力、使用短源检测器分离来记录脑外组织的血红蛋白浓度变化、应用基于磁共振成像的配准进行精确的空间定位，以及最近为现实环境开发的低重量、可穿戴且经济实惠的系统。由于光源穿透的限制，目前的fNIRS技术仅允许大脑皮层的记录。 
图1. 数据采集和数据预处理概述。 左图：光源（S）发出近红外光，并使用光电探测器（D）获取光强度的变化。光源和检测器之间的距离决定了红外光对头皮、头骨、脑脊液和/或皮层的穿透深度。大多数研究使用1.5-4 cm的光源-探测器间距来瞄准皮层。将两个波长（氧合血红蛋白和脱氧血红蛋白）的光强度变化转换为光密度，然后利用修改后的Beer-Lambert定律转换成浓度（摩尔）的变化。根据刺激的不同，对不同试次的时间序列进行平均，以量化刺激平均的血红蛋白浓度变化（也称为血液动力学响应）。 右图：处理和分析氧合、脱氧和总血红蛋白浓度变化的一般方法。流程通常是灵活的且在不同研究之间经过不同的优化。（GLM，一般线性模型）。 与所有技术进步一样，应在不同研究中定义和实施质量控制，以建立确定的“良好成像实践”。虽然仍然缺乏用于fNIRS数据的标准预处理流程，但是图1中描绘了一般的预处理策略。鲁棒的预处理策略，如头动校正(使用小波分析/主成分分析/卡尔曼滤波)以及使用短源检测器评估和消除生理噪声(心率、呼吸频率、自主响应),减少了噪声污染。预处理的fNIRS信号是根据刺激的性质（固有的或诱发的）进行评估的，与fMRI很相似，但是是在更小得到空间尺度上。令人感到有希望的是，在测量大脑功能方面，fNIRS与fMRI相似。fMRI数据处理方法（如频率分析、连接性分析、信号变化百分比和一般线性模型）也适用于使用fNIRS的研究。允许对fNIRS数据进行定制化预处理和统计分析的软件包括HomER、nirsLAB、SPM-NIRS和NIRS工具箱。fNIRS数据自动处理的算法的不断发展将使fNIRS在实时监测和检测大脑活动中的应用成为可能。术语“疼痛pain”和“伤害性感受nociception”经常互换使用；然而，疼痛(通常由实际或潜在的组织损伤引起或类似于由实际或潜在的组织损伤引起的令人厌恶的感觉和情绪体验)是一种有意识的感觉，而伤害性感受(在适当刺激下可观察到的神经系统活动)并不需要意识。疼痛/伤害性感受可能是诱发的(如骨关节炎中的灼烧活动)或持续的(如神经性疼痛中的炎症)。在下面的讨论中，我们基于目前对解剖学和fMRI报告的理解，聚焦评估伤害性感受/疼痛的潜在皮层靶脑区，并回顾了fNIRS在各种实验和临床条件下测量伤害感受/疼痛的应用。然后我们概述了fNIRS测量方法的效用及其在检测和治疗疼痛方面的优势。脑成像研究表明，某些皮层脑区（包括前额叶、扣带、岛叶、初级和次级体感皮层）持续参与疼痛过程。疼痛处理是多维的，根据病理或心理社会背景，额外的脑区(如缘上回、纹状体、海马)可能整合疼痛的辅助成分如情绪和认知加工。一些脑区可能比其他脑区整合了更多与伤害性感受相关的信息；例如，躯体感觉皮层是疼痛的感觉辨别方面(位置和强度)的重要决定脑区，而前扣带皮层主要参与疼痛感知(不愉快程度)的情感成分。众所周知，大脑整合疼痛刺激的方式不同于其他一般的厌恶刺激:先前经验(记忆)、刺激突显性和刺激源有助于脑区内部和不同脑区之间的信息加工，以表征不同的厌恶状态。因此，半球间的交互和除局部变化之外的远程大脑核心节点之间的长距离交互可以提供对厌恶刺激的皮层整合的了解。脑区内部和不同脑区之间的这种加工可以使用fMRI研究中采用的统计方法（如功能连接和有效连接）来评估。此外，慢性疼痛涉及局部和/或全脑皮层神经可塑性，其本质上是结构性、生物化学性和/或功能性的。这种变化不仅可以改变一个人对疼痛的感知(中枢敏感化)，还可以改变疼痛及其对镇痛剂和其他形式的疼痛缓解的反应。因此，记录皮层活动可以概括健康和临床人群疼痛感知的各种特征。fNIRS技术可能有助于寻找疼痛障碍的大脑标记。大脑新皮层可能会记录下对(a)急性有害刺激；(b)持续性有害刺激；(c)药物/非药物止痛剂；(d)无任何外部物理刺激的自发活动(如想象的疼痛或运动)进行反应的血红蛋白浓度的局部变化。此外，通过同时记录多个皮层脑区，可以在统计学上将大脑功能的局部扰动组合起来以了解其对区分疼痛（或厌恶）状态的大规模大脑动态的影响。在PubMed搜索“功能性近红外光谱和疼痛”列出了80篇论文。这些论文中的大多数已经使用事件相关或block实验设计检查了对疼痛相关刺激的血流动力学响应。持续性刺激虽然不常见，但被用于偏头痛治疗和由冷加压任务引起的强直性疼痛的药物输注研究。研究报告的最常见的光极布局包括前额叶皮层和颞顶联合区皮层的同步记录或双侧额叶的单独记录。双侧额叶或感觉运动皮层的单脑记录通常用于以假设为导向的模型或者作为有限的光极可用性的结果。表1给出了这些论文的方法和主要发现的详细总结，根据条件或结果进行分类，即实验性疼痛、临床-非疼痛、临床-疼痛、非脑测量、止痛剂和非交流性/无意识状态。在每一小节中，已发表的研究按时间倒序排列。
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第十三届脑电数据处理入门班（上海，4.19-24） 第十二届脑电数据处理入门班（南京，3.19-24） 鉴于中枢神经系统没有疼痛特异性信号，越来越多的研究将疼痛认定为分布式神经网络的整合。急性接触非疼痛厌恶事件也可能产生与疼痛事件相似的信号(例如内侧皮层信号的降低)。虽然不是疼痛特异性的，但这种极相似的信号与以前在fMRI疼痛研究(包括我们在偏头痛中的工作)中观察到的对厌恶刺激的整体情绪处加工是一致的。因此，单独理解不同皮层感兴趣区的功能和潜力，并将其作为功能网络的一部分，可能有助于理解和区分伤害感受/疼痛状态的各种不同感觉、情绪和认知维度。这些知识也将有助于fNIRS技术在疼痛/镇痛检测方面的精确性。下面，我们总结了通过fNIRS测得的特定皮层脑区在伤害感受/疼痛加工中的可能作用，并在表2中总结了它们的重要联系(包括结构上的或功能上的)。下面提到的皮层脑区从大脑的前部到后部呈现。在BA10中，至少存在两个细胞结构分区:外侧和内侧极额皮质；这些分区通过皮质-皮质通路延伸到丘脑、基底神经节和邻近的跨功能区如扣带皮层、前颞叶皮层、脑岛皮层和顶叶皮层。BA10是神经功能系统中负责自我参照加工、注意调节、工作记忆、决策和凸显性检测的重要节点。这表明BA10在疼痛加工中具有更高级的认知作用，例如适当的注意力转移、疼痛意识和疼痛反应。有研究已经报告了使用fNIRS测量实验性疼痛和临床疼痛条件下BA10脑区分区(内侧和外侧)对镇痛药的反应。据此，BA10在伤害感受/疼痛加工中存在功能差异：外侧BA10在急性疼痛刺激期间被激活，而内侧BA10在急性疼痛刺激时失活；在慢性疼痛状态下，内侧BA10也发生改变。口服吗啡后电痛诱发反应的逆转进一步支持了BA10在伤害感受中的作用。DLPFC已在涉及年龄、压力、认知和冥想的多项fNIRS研究（包括实验性和临床状况下疼痛相关的脑活动）中被考察。虽然特定的功能作用未得到很好地定义，但DLPFC（类似于BA10）被认为参与与注意力、工作记忆和反应抑制有关的高阶认知功能和信息加工。由于使用fMRI揭示了DLPFC在疼痛过程中的作用，该脑区与自上而下调节过程的维持和调节（如检测、感知和抑制疼痛）有关。研究发现DLPFC在实验性疼痛期间活跃，并在慢性疼痛状态下表现出异常增加的活动。左侧DLPFC的非侵入性刺激似乎表现出一种抗伤害性效应，从而增加了疼痛耐受性。扣带皮层以前被归类为参与处理疼痛情感成分的关键大脑区域。它与许多皮层区域(包括额叶、脑岛、顶叶和颞叶皮层、杏仁核和丘脑的皮层下结构以及脑干区域(如中脑导水管周围灰质和臂旁复合体)有连接(在非人灵长类动物中使用解剖学技术定义，并在人类影像学研究中得到证实)。扣带皮层参与疼痛的情绪和认知控制，如预期、厌恶和疼痛回避。然而，考虑到它位于扣带回沟深处，使用目前的NIRS技术是无法测量到的，还需要进行专门的评估。该额叶皮层脑区(BA6的一部分)与运动功能的准备过程有关，位于初级运动皮层的前部(M1)。使用fNIRS的运动活动研究发现了前运动皮层在计划、想象和运动控制中的功能。尽管尚没有研究报告前运动皮层在疼痛/伤害感受期间的具体功能评估，但是很明显，该脑区在执行功能、工作记忆和感官运动指导中的作用对疼痛等厌恶过程事件的计划逃避功能很重要。SMA和pre-SMA前体位于与大脑半球间的沟相邻的中线上和M1的前部，主要参与控制内部和外部导向的运动。有关这一脑区的NIRS研究通常评估复杂运动的协调和执行等运动过程。有趣的是，SMA还被发现参与实验性疼痛，这可能反映了与对疼痛的行为反应相关的运动过程。有关慢性疼痛(纤维肌痛和背痛)的NIRS研究报告了这些患者的运动皮层功能障碍，而纤维肌痛患者经历的精细运动控制丧失进一步支持了这一观察结果。然而，SMA在这些患者的运动功能和疼痛过程的相互作用中所起的具体作用仍不清楚。通过整合皮层信息(顶叶、额叶和颞叶皮层脑区)与皮层下、脊髓和小脑输入，M1参与自主运动和精细运动技能的计划、启动和执行。已经发现急性疼痛抑制皮质脊髓兴奋性。有证据表明，慢性疼痛与M1的结构和功能改变有关。因此，它已成为使用侵入性(即颅内)和包括锻炼（尽管基于锻炼治疗的证据质量较低）在内的非侵入性方法通过皮质刺激技术治疗慢性疼痛的靶脑区。脑岛皮层至少包含两个分区：前部和后部。它涉及注意力转换以及感觉和情绪加工，包括评估外部和内部(如生理或自主)刺激的突显性。脑岛皮层对于伤害感受/疼痛的复杂评估和“战斗或逃跑”行为反应的产生至关重要。在该脑区与疼痛相关的突显性/自主功能的测量已经有研究报道。fNIRS已被用于监测内侧额回和DLPFC中与注意相关的脑活动，但不适用于对位于外侧裂深处的脑岛的测量。令人鼓舞的是，最近一项同时使用fMRI和fNIRS的研究报告了利用NIRS导出的前额叶皮层活动可以相当准确地预测其他深部脑结构中的脑岛活动。SI是参与伤害感受和疼痛加工的既定脑区，并且是大脑皮层躯体特定脑组织。该脑区参与评估和编码周围感觉刺激的强度。体感皮层的解剖组成可能有不同的功能亚区（从无髓伤害感受器(前部和3a区)到有髓传入神经(后部3b和1区)）参与这种加工。编码“疼痛刺激”的机制被认为是通过这些纤维输入信号的复杂相互作用进行的。表2列举了很多已发表的文章证实fNIRS测量S1在婴儿和成人的伤害感受/疼痛中的作用。
颞区参与多种过程，包括听觉、言语、嗅觉和视觉功能。一项fNIRS研究报告了颞叶对情感性触摸的皮层反应，这一过程涉及C-触觉神经纤维。尽管fMRI研究已经报告了颞叶不同区域的这种激活，但迄今为止还没有fNIRS研究来评估疼痛中的颞叶皮层激活。许多fNIRS研究已经利用该技术测量听觉和非听觉过程，包括耳鸣和耳蜗植入辅助听力等情况。虽然没有关于疼痛相关激活的数据，但一些研究涉及由厌恶刺激(如恐惧和讨厌)和声音的情绪效价产生的听觉皮层变化。V1对视觉刺激的意识感知、视觉引导的注意力和运动行为至关重要，但在疼痛加工中没有公认的作用。虽然fNIRS已被用于评估V1的功能，如注意力、工作记忆和轻度创伤性脑损伤后的损害，但我们还没有发现任何使用fNIRS评估视觉皮层疼痛相关变化的研究。值得注意的是，研究发现，强烈的压力会导致大鼠视觉皮层的脑萎缩，这与慢性疼痛中发现的脑萎缩相似。视觉网络的功能连接在慢性疼痛中也发生了改变。综上所述，在疼痛状态的fNIRS评估中最有用的脑区包括：BA10、DLPFC、PMC、SMA、M1和SI。在伤害性和非伤害性厌恶过程中，前扣带皮层和中扣带皮层、杏仁核以及前岛叶等脑区也有类似地参与。新兴的研究表明，疼痛或厌恶状态的性质、功能和结果可能无法通过常规的“模块化”模型得以充分解释，因为它可能是特定时间内负责加工和整合状态相关的中央和外围信息的脑区之间复杂和短暂的交互作用所特有的。此外，视疼痛的类型和性质（急性或持续性疼痛）而定，疼痛障碍可能涉及神经元、突触甚至神经解剖学/功能回路水平的神经塑性变化，这些变化会产生可被解释为共激活或交互模式的独特的大脑“特征”。 疼痛是一种现象，需要根据输入刺激和行为状态进行多个级别的皮层整合。它不是由单一的单突触系统组成，而是由多个一致工作的空间上遥远的大脑系统组成。疼痛作为一种需要注意的显著刺激，可以抑制与自发意识和其他自我参照过程相关的脑活动，从而增强注意力和更高阶的加工。包括fNIRS研究在内的多项证据都支持前额叶皮层（内侧额极皮层/BA10和BA9）在基于感觉刺激的组织、情绪状态和以往经验的疼痛感知和反应中的作用。据认为，额叶皮层区域，连同前喙扣带皮层和丘脑背内侧的情绪加工脑区一起，通过将躯体感觉信息编码到记忆中，从而影响对疼痛的行为反应（避免或逃避疼痛）。实际上，一些保持了感觉控制并具有准确表征感觉输入能力的额叶切除术的患者表现出对疼痛刺激的厌恶程度降低，这预示着疼痛编码的缺失。Garcia-Larrea及其同事使用颅内脑电图来确定伤害性刺激之前、之中和之后几毫秒所涉及的大脑网络。研究发现，后脑岛、顶叶岛盖、中扣带皮层和杏仁核在对伤害性刺激的前意识反应期间(110 - 120 ms)被激活，而前脑岛、前额叶皮层和后顶叶皮层在对刺激的意识反应期间(130 - 150 ms)被激活。前意识阶段被认为是通过脊椎丘脑和丘脑皮质通路捕获传入神经的输入信号，而意识阶段则反映出对刺激类型、强度、位置和适当反应的识别。后脑岛与初级和次级体感皮层、中扣带回皮层和脑盖的结构和功能连接进一步证实了后脑岛是专门负责疼痛的感觉维度的。研究发现，刺激的后意识阶段(150 - 180 ms)的行为运动和/或情感反应涉及海马、膝周皮层和脾周扣带回，可能反映了记忆编码、自我意识和意识知觉的过程。从神经功能网络的角度来看，前脑岛、前扣带回皮层和前额叶皮层（BA 9和额下回）主要构成了突显网络，该网络参与调解默认网络（受抑制的）和背侧注意力网络（被激活的）之间的相互作用，从而将注意力集中在相关的外部或内部刺激上。由前、后节点（内侧前额叶皮层;腹外侧前额叶皮层;后扣带皮层;颞顶联合区;海马；丘脑）组成的默认模式网络，在没有任何需要注意的刺激的情况下最活跃，而在专注于一项任务时则被抑制。这解释了前额叶皮层(BA10)在受到伤害性刺激时的失活现象，以及口服吗啡后对失活现象的抑制。一项研究报告说，当受试者从诱发的疼痛中“走神”时，默认模式网络内的激活增加，默认模式网络与脑干下行疼痛抑制中心（导水管周围灰色）之间的连通性增加。诸如走神、从疼痛中转移注意力甚至可能使用安慰剂之类的方法可能会通过使注意力从突显的刺激中脱离出来并增强内源性镇痛途径来降低疼痛感。大脑是一个高度动态的系统，它不断地将多个来源与局部计算整合在一起，以进行高效且具有代谢成本效益的信息加工。可以将这种大脑计算概念化为复杂的网络，其中可以将皮层和皮层下脑区评估为节点，这些节点的功能连接取决于内在（静息状态）或外在任务条件而形成大尺度脑网络。利用功能连接进行的静息态功能磁共振成像研究的先前数据显示，不同临床状况（包括疼痛）的大脑结构存在差异；最近已经通过fNIRS技术应用了这种方法。功能连接性被定义为时域上远程神经生理事件之间的统计依赖性。与健康状态相比，慢性疼痛状况涉及多个大脑网络（包括突显网络、默认网络、感觉运动和脑干结构）的异常功能连接和网络拓扑结构。通过测量一个以上的皮层脑区（内侧和外侧前额叶皮层、前运动皮层、运动皮层和躯体感觉皮层等，跨多个神经解剖网络），我们可以使用fNIRS技术根据其（a）脑区间的相关性，（b）脑区内的波动和（c）图网络属性（包括节点度、全局效率、局部效率、聚类系数和模块性）来定义分布式大脑网络。目前尚不清楚全脑fNIRS测量（即使没有皮层下成分）是否能像fMRI研究中观察到的那样，揭示特定慢性疼痛条件下（如慢性术后疼痛、神经性疼痛、偏头痛等）的分布式皮层网络的时空结构。绘制疼痛和非疼痛相关的皮层脑区的连接及其瞬时变化，可以揭示急性和慢性疼痛状态的各个方面，包括显显著性、注意力、疼痛敏感性、疼痛反应等方面的个体差异。借助集成的系统（如fNIRS-fMRI或fNIRS-高密度EEG）和机器学习方法，可以更容易地获取深部脑活动和fNIRS皮层活动的组合测量结果，从而提供与疼痛相关的大脑网络变化的更广阔的视野。图2显示了fNIRS功能连接图谱在区分疼痛、镇痛（无疼痛）、疾病或健康状态中的应用框架。可以使用单变量和多变量分析来比较这些脑网络测量。随着新的疼痛编码模型的出现（在新模型中疼痛连接体被认为是动态的，取决于刺激的躯体、显著性和行为相关性），fNIRS的高时间分辨率可以增强疼痛状态下的大脑模式检测和分类。先前的一项fNIRS机器学习研究利用时间、频率和小波域中的血液动力学特征在18位健康个体中根据温度（热与冷）和强度（低与高）区分急性疼痛的准确率达94.71％。这里的特征可以定义为解决机器学习问题所必需的“最有代表性的原始数据模式的简化”。仅使用空间特征（FC指标）的fMRI机器学习研究表明，将慢性疼痛组与健康对照区分开来的准确性分别为79.3％和63％。也许将空间度量与NIRS的时间和频率度量结合起来（例如识别时空特征）可以改善异常疼痛状态的检测和分类，包括急性和持续性疼痛之间的过渡。
图2. 使用fNIRS的皮层功能连接指标进行疼痛检测和分类的框架。感兴趣的皮层脑区可能被定义为整个大脑或特定的解剖/功能网络。可以提取潜在的总的或氧合血红蛋白浓度变化（时间序列）以执行连接性分析和/或图论分析。连接性分析是通过将一个ROI的时间序列与其余ROI关联起来，形成每个被试或条件的连接性矩阵来执行的。使用这些连接性度量（相关性或协方差矩阵），其中ROI是节点，连接是边，可以计算出不同的图论理论上的指标。网络属性的差异可以通过单变量或多变量分析进行比较，以识别和区分疼痛和非疼痛状态，以及类似的疾病和健康状况。（DMN，默认网络；SAL，突显网络；SMN，感觉运动网络；FP，额顶网络；DAN，背侧注意网络；VIS，视觉网络）。疼痛（尤其是长期的）会影响个人的情绪状态。慢性疼痛患者极有可能患上精神疾病，部分原因是其日常功能和独立性下降，以及由于慢性不适而引起的社会孤立。在一项研究中，约61％的慢性疼痛患者符合抑郁标准，而约45％的患者符合焦虑标准。由长期异常疼痛感觉(无论是结构上的、生化上的还是功能上的)所引起的神经可塑性也可能引发其他认知因素的变化，这些认知因素由改变了的神经系统（尤其是情绪和行为）来控制。由慢性疼痛引起的灰质形态变化通常可以在额叶前皮层、前扣带回皮层、前脑岛和皮层下脑区中观察到，这些脑区也是调节情绪的关键脑区。相反的情况也可以观察到，即患者的心理状态可以调节自发性或急性有害刺激引起的疼痛程度和治疗结果。平均而言，有60–65％的抑郁症患者报告有共病疼痛。除其他因素外，抑郁症患者可能会由于自我专注和注意力水平升高而表现出增加的疼痛感。一项对患有抑郁症的老年人的fNIRS研究发现额顶网络的静息态功能连接增加、任务态功能连接降低，这可能反映了增加的自我反省导致的“执行系统负荷过载”。对疼痛的预期和恐惧是一种与生俱来的反应，有助于及时摆脱潜在威胁。但是，表现为对周围感觉的关注增加、对疼痛的恐惧和压力的焦虑则会导致疼痛耐受性降低，增加患疼痛障碍的脆弱性。研究表明，与“低恐惧”感受的个体相比，“高恐惧”体验的个体对疼痛的预期在更大程度上会激活疼痛感知脑区，如中扣带皮层、中枕叶皮层和颞上极。对治疗持消极态度（（即所谓“痛苦灾难化”））的过度恐惧和对疼痛的预期也与更大的慢性疼痛和抑郁的风险有关。实际上，手术前阶段增加的焦虑与术后更高的疼痛发生率有关。简单地将注意力从痛苦刺激上转移开可以提升某些患者的疼痛耐受性。情感障碍和疼痛过程的神经和生化基础存在大量重叠：两者都利用常见的神经递质系统如血清素能、去甲肾上腺素能和谷氨酰胺能通路。此外，情绪和疼痛过程的神经功能通路在包括前额叶皮层、扣带回、丘脑、纹状体和杏仁核在内的边缘网络中存在重叠。默认网络作为负责自我参照过程的核心脑网络，据报道在情绪障碍和慢性疼痛中都有异常。与在疼痛障碍中使用fMRI经常报告的PFC活动改变类似，发现抑郁症患者在执行认知和情感任务（如面孔识别和辨别）期间有异常的NIRS导出的PFC活动。此外，左侧DLPFC是慢性疼痛和抑郁症的治疗性非侵入性刺激靶脑区。采用经颅电刺激和音乐疗法增强PFC脑区的激活与抑郁症状的改善有关。事实上，慢性疼痛和抑郁症状可能具有由共病（如重复应急）驱动的其他共同的神经病理学基础。功能性近红外（fNIRS）可作为伤害性感受、疼痛和镇痛的潜在生物标志物神经元活动增加的生理响应是脑耗氧量（CMRO2）的增加，同时伴随着小动脉血管扩张以及脑血流量和脑血容量的增加。这种机制被称为神经血管耦合。脑耗氧量的减少会导致相反方向的变化。因为脑部氧气输送量的增加大于脑耗氧量的增加，所以净效应是氧合血红蛋白和总血红蛋白浓度增加，而脱氧血红蛋白浓度降低。fNIRS信号反映了基于这种神经血管耦合的疼痛相关的大脑活动，其结果是，氧合和脱氧血红蛋白浓度的变化代表了皮层血流动力学响应，并间接代表了潜在的神经元活动。大多数与疼痛相关的脑区神经元被认为是多模式的而不是疼痛特异性的。也就是说，没有单一的疼痛特异性大脑皮层信号。然而，大脑对刺激或状态类别（如热痛、电痛、负面情绪等厌恶状态）的响应存在重叠。疼痛相关的响应是情境特异性的，并且取决于刺激的性质、显着性、强度和社会心理状态等因素。因此，定义一种客观的疼痛测量方法所面临的挑战之一是fNIRS信号对疼痛的特异性。当将疼痛刺激与不具有相同程度的不愉快、突显性、危险或情感效价的非疼痛实验性刺激进行比较时，fNIRS测量疼痛刺激的特异性并不确定。但是，在全身麻醉下记录的fNIRS措施被证明是例外，因为不存在潜在的混淆症状，如突显性、情绪/情感、预期和恐惧。因此，在清醒和麻醉状态下类似的疼痛响应证实了fNIRS导出的疼痛测量的疼痛特异性（尽管自主反应仍可能混淆麻醉下的疼痛响应）。图3说明了分别在清醒、麻醉和镇痛条件下进行的三项不同研究中报告的一致的fNIRS导出的mPFC对疼痛刺激的反应。其他几项研究（汇总于表2中）成功地使用了fNIRS导出的时间或空间特征来识别实验刺激之间的差异：有害与无害、疼痛与无痛（刷触）、疼痛与无痛厌恶（ 瘙痒），以及不同的疼痛类型（热 vs 冷）。刺激特异性也可以通过疼痛响应是否被镇痛剂减弱或阻断（参见图3）或是否与明确的疼痛相关变化的迹象（伤害性感受过敏）来证实。
图3. 在清醒、麻醉和镇痛条件下fNIRS mPFC响应的特异性： a）健康清醒个体的mPFC（左）和SI（右）对5秒有害和无害电刺激的平均血液动力学响应。疼痛刺激会抑制mPFC的活动并抑制SI的激活；与无害刺激强度相比，在有害刺激强度下这种效应更强。（改编自Yucel et al. 2016）; b）在因心律失常而接受心脏消融的麻醉个体中，射频消融（实线）和潜在无痛的外科手术（虚线）期间mPFC的平均血液动力学响应。与在a）中观察到的mPFC对有害刺激的响应相似，在全身麻醉下，mPFC对疼痛事件的响应降低。（改编自Kussman et al. 2016）; c）健康个体在口服吗啡（左）和安慰剂（右）后，其mPFC对5秒有害电刺激的平均血液动力学响应。在给药前，mPFC在两种条件下对有害刺激的响应均相似（用蓝色表示）。在给药后，吗啡药物对mPFC响应的抑制作用在扫描后60分钟最强，而在安慰剂药物条件中，扫描后60分钟(或任何其他扫描后的持续时间)与扫描前的响应没有差异。(改编自Peng et al. 2016)。 根据美国国立卫生研究院生物标志物定义工作组的定义，生物标志物是“作为正常生物学过程、致病过程或对治疗干预的药理反应的指标而被客观测量和评估的一种特征。”图4描述了一种评估fNIRS作为潜在疼痛生物标志物的方法。fNIRS在人类疾病中的用途取决于其在更广泛的生物学领域明确变化的状态（急性或慢性疼痛）及其背景；也就是说，改变后的生物群系可能反映了驱动大脑活动的许多变化，而这些变化本身可能会导致大脑网络随时间变化（疼痛发作）。量化疼痛的挑战之一是情况的多样性，例如特异性、起伏存在或不存在以及强度水平。关于特异性，也许最好的初步成功将来自于该技术在治疗干预评估中的应用。fNIRS已被用于评估阿片类药物（治疗疼痛的瑞芬太尼;治疗纤维肌痛的普瑞巴林）治疗疼痛障碍的疗效，以及对肌肉骨骼/特发性疼痛的治疗干预效果（运动治疗骨关节炎；使用虚拟现实进行分神）。在clinicaltrials.gov上列出的一些研究为fNIRS技术的临床应用提供了一些见解，见表3。
图4. fNIRS作为疼痛和镇痛的生物标志物的发展。左上角-阶段1：人类疾病状态：特定的疼痛状况导致生物学状态改变，可能会改变血液、神经、组织或大脑中的可测量标记。左下角-阶段2：疼痛状态：疼痛发作后可能会发生一系列导致疼痛慢性化的事件，这取决于多种病前风险因素。可以在此阶段记录fNIRS测量值，以识别参与致敏作用和急性疼痛向慢性持续状态转变的标记物。其中一些标志物可能在疾病进展过程中继续表达，或在疾病发作期间短暂存在；有些可能会在疾病后期演变（生物存在，持久性）。右上角-第3阶段：生物标志物的开发：下一阶段表示将改变后的生物群系组成成分用作潜在生物标记的过程。因此，每个候选生物标志物都是不能缺少的。经历测试阶段，例如探索、演示和表征，这可能会导致对所述生物标记物部署的支持。临床前生物标志物也可能被考虑在这种进化中，但可应用于人类疾病。右下角-阶段4：定义、分类和采用：在成功定义生物标记后，应评估其采用和实用性，并将其归类为疼痛状态或治疗效果的生物标志物。后者可能包括疼痛/疾病改变。
表4总结了fNIRS技术相较于其他技术在寻求脑痛生物标志物方面的优缺点。EEG和fMRI均已用于评估急性和慢性疼痛状态下的大脑变化。尽管EEG尚未提供疼痛特定的局部脑区变化，但已提出与丘脑皮质心律失常相一致的改变。这种变化也已采用fMRI频率分析得以评估。
fNIRS已经在许多临床环境下进行了评估，包括纤维肌痛患者、结肠镜引起的疼痛、牙痛和全身麻醉患者的伤害性刺激。通常会采用这些方法，即疼痛刺激、吹入法(通过向结肠中吹入空气进行拉伸)、寒冷、切割或灼烧。在有意识或无意识（全身麻醉）患者中测量持续疼痛的挑战包括但不限于：（a）病情的动态性质（例如，在慢性骨关节炎中，持续性疼痛与间歇性诱发疼痛（运动和神经病理性疼痛的进行性变化）；（e）评估安慰剂与非安慰剂的作用。具有实时数据采集和慢性疼痛状态分析功能的更小、更轻便的无线设备的出现正在掀起一场革命，它可以为评估治疗干预措施提供客观数据。使用fNIRS评估的治疗措施相对较少（见表2和3）。我们先前关于吗啡的数据提供了一个评估随时间推移有害刺激的止痛效果的示例，该镇痛效果与药物的已知血浆水平相关。在评估急性和慢性疼痛的药理学、康复和其他治疗干预时，需要更多的工作来估计这种研究方法的敏感性。如果得到验证，该应用将为镇痛剂临床试验和药物开发提供巨大资源。fNIRS已被用于在不受限制的环境中评估运动和认知功能（在社会互动同步记录）。未来的技术进步将允许对疼痛进行类似的测量，这可能包含在治疗（例如，躯体的或康复的）或者某些疼痛状态（比如偏头痛和月经痛）的自然演变以及治疗策略（比如认知训练和虚拟现实）的整合过程中。手术中的全身麻醉是指患者处于昏迷状态但不一定需要镇痛的时期。我们最近报道了fNIRS对接受结肠镜检查的镇静患者和接受全身消融的心律不齐患者进行伤害感受/疼痛感受的测量。能够在手术过程中实时测量诱发性（切割、烧灼、拉伸）或持续性疼痛发炎的能力可能会减少对手术后镇痛药的需求——但更重要的是，它可能会减少慢性手术后神经性疼痛的发生。目前，据估计有15-40％的手术患者有严重的慢性手术后疼痛。与fNIRS信号相关的两项重要测量有待进一步改进：（1）皮层上光极的空间定位；（2）信噪比。具体来说，就是要从头皮血流的自主性变化以及头动和生理噪声对信号质量的影响中区分出皮层血流动力学响应。预处理是其中的关键组成部分;其他方法已经在前面的章节(第2节)中讨论过了。无光纤神经成像系统将极大地提高可穿戴性，从而允许在手术室、在危重病人的床边更长时间地实时检测伤害性感受、疼痛，跟踪治疗过程中的疼痛逆转和疼痛演变。然而，开发用于长期临床记录的可穿戴式无光纤NIRS系统的挑战在于设计一种可靠、轻便且电气安全的系统，该系统要具有低功耗、良好的空间覆盖范围以及使患者穿戴起来相对舒适的特点。市场上现有的可穿戴NIRS系统型号是以下三种类型之一：控制电缆型、柔性刚硬印刷电路板型或模块化。控制电缆，顾名思义，是由光极间的大量电缆组成，并配备了蓝牙技术，可将光学数据从控制箱传输到基础计算机。柔性刚性印刷电路板和模块化型号是由光电器件和集成电路板/微控制器制成的，使其比控制电缆系统更小、更轻，并且更适合于临床环境。功耗、电气安全性、舒适性、空间覆盖范围和可靠性都是实施长期临床记录时需要考虑的重要因素。对于可穿戴NIRS的技术进展的详细讨论可在其他地方找到。如前所述，使用支持向量机（SVM）学习模型发现在感觉运动区基于时间、频率和频谱的特征在区分急性疼痛程度方面非常准确。同一课题组，仅使用基于小波的特征，就已经证明了使用k最近邻(KNN)和SVM学习模型的高准确性。然而，迄今为止，所有数据大多来自于对健康志愿者诱发的实验性疼痛。我们课题组和麻省理工学院的其他课题组已经开始评估多任务机器学习模型的效用，以期为急性疼痛提供客观的数据评估，并最终用于慢性疼痛。另外，将fNIRS数据的空间特征整合到现有的机器学习方法中可能会产生一个用于进一步处理的大特征空间。例如，最近对非疼痛相关过程分类的研究采用一种等同于对一组视频进行分类的研究方法概述了来自多个解剖区域的fNIRS时间特征的使用。类似的方法可以扩展为疼痛检测的目的。通常，为了减少计算时间并避免过度拟合，只有与异常疼痛状态(急性和持续性)的正确分类有关的最相关特征(空间、时间或光谱)才必须被选择，因为较少的误导性数据将提高训练模型的准确性。然后，通过SVM或KNN等特征分类器，可以将减少的结果分类到镇痛状态或疼痛状态(或健康或疾病状态)。目前尚不清楚是否考虑非fNIRS变量（例如年龄、代谢和病前危险因素）是否会影响模型的准确性。在这个领域还需要做更多的工作，fMRI的机器学习指南可能能够指导这一过程。最终，机器学习和其他神经网络方法可以在临床(如麻醉、牙科或药物作用)中实时评估疼痛，包括具有不同临床表现的患者。当试图理解伤害感受/疼痛和镇痛中的fNIRS信号时，将fMRI和EEG等技术与fNIRS相结合可能是有利的。这样的综合测量将允许对特异性、时间分辨率和全脑连接进行更精确的评估。对于静息态fNIRS数据尤其如此，fMRI等其他信息输入可以帮助我们了解fNIRS导出的功能连接数据的哪些部分可能与定义明确的静息态网络相关。尽管越来越多地使用fNIRS作为一种基于血液动力学的替代性神经影像学方法，但fMRI在空间分辨率及其捕获全脑BOLD数据的能力方面仍具优势。因此，进行的绝大多数fNIRS-fMRI研究是为了验证fNIRS对BOLD信号的血液动力学响应。然而，在某些情况下，将fNIRS和fMRI结合起来可能比单独使用任何一种模态都更有价值。例如，fNIRS信号中的低频波动可用于有效降低fMRI BOLD信号中由于生理和代谢噪声而引起的血流动力学响应误差。此外，脑血管疾病（例如中风或脑瘤）患者人群可能会出现神经血管耦合受损的情况；在这种情况下，由于核磁共振的物理特性，fMRI BOLD数据可能无法完全捕获氧合、脱氧和总血红蛋白浓度的相对变化。在脑肿瘤患者中，fNIRS通过脱氧血红蛋白浓度的升高从而成功地检测出使用fMRI影像未检测到的或不显著的病变。这些结果在疼痛研究中具有重要意义，因为大鼠模型的发现反复表明初级体感皮层的神经血管解耦，并伴随以疼痛刺激相关的全身性血压变化。疼痛过程中持续不断的神经血管耦合（与fMRI一样）的假设可能导致对疼痛相关过程中神经元活动的估计不准确（假阴性和假阳性）。fNIRS-fMRI应用于偏头痛患者的一个例子是:fNIRS与fMRI相结合，可以通过使用fNIRS实际量化含氧和脱氧血红蛋白浓度的相对变化，进而潜在地改善和证实fMRI对神经元激活的估计。这不仅有助于证实fMRI的结果，而且还可以进一步揭示偏头痛的神经病理学基础。经验证，独立的fNIRS可能是一种很有前途的工具，可用于对发作期及发作期前后整个过程期间偏头痛的家庭检测。脑电图记录了神经元在不同频率范围内产生的同步电活动，这对人脑中高阶过程的介导和分布很重要。由于脑电图具有无创、便携、相对便宜、不易受头部运动伪影影响、不干扰光学信息传输等优点，因此可以很容易地与fNIRS技术融合。此外，同时的fNIRS-EEG可用于广泛的人群(所有年龄;MRI禁忌症)、可用于自然环境下(神经康复;在床边)，其中脑电图记录神经元电生理活动，fNIRS提供由神经血管耦合引起的互补性血流动力学变化。另外，EEG具有适合于检查脑区有效连接的时间分辨率（微-毫秒级），而fNIRS具有有助于改善EEG信号源定位的空间分辨率（厘米级），从而提高其空间精度。最近的一项研究使用fNIRS的空间先验信息对轻度阿尔茨海默氏病患者在执行数字语言广度任务时进行EEG源定位，确定了眶额叶和顶叶的动态皮层连接差异。如上所述，这是一种双重研究方法，因为脑电图可以辅助和补充fNIRS血流动力学记录，而fNIRS则可以增强由EEG获得的时空信息。使用fNIRS-EEG系统的脑机接口新框架也已开发出来，以协助处于闭锁状态的患者。与fNIRS-fMRI混合系统相比，fNIRS-EEG混合系统的意义在于其预测、检测和分类重症患者甚至无法报告疼痛的患者的疼痛的潜力。不同于频域和时域系统，连续波系统仅量化血红蛋白浓度的相对变化，而不是对血红蛋白浓度的绝对测量。常见的预处理方面的挑战包括去除头部运动伪影、生理噪声污染和非脑血流动力学活动。fNIRS研究方法和设备的其他主要缺陷包括浅层穿透深度（尤其值得注意）、有限的大脑覆盖范围（由于用于皮层记录的光源和检测器之间的最小距离（约1.5至4厘米）所导致）、缺乏解剖数据、空间定位不足，以及长期监控的障碍。与fMRI类似，连续波fNIRS通过血氧变化来测量皮层血流动力学（神经血管信息）。由于其易用性和适用性，fNIRS正越来越多地被用作跨多种神经科学领域（包括感觉、认知和临床研究）的神经研究技术。鉴于其具有检测参与疼痛过程的感觉和非感觉方面的皮层脑区（例如诸如背外侧前额叶皮层和前额叶皮层的高阶情感认知脑区）局部和全局网络变化的能力，fNIRS的实用性正在增长，并应用于新生儿、儿童和成人，并跨多种疼痛状态。fNIRS应用的进展与其非侵入性、易用性、低成本、便携性以及在现实环境中的适用性有关。包括可穿戴移动设备、实时采集、神经反馈和多人同时采集在内的不断发展的fNIRS技术，可以实现与疼痛和镇痛有关的一系列实验，而目前这在现实世界的临床环境中是不可能的。fNIRS最终可能会提高我们在多种疼痛状态下（包括那些具有不同意识水平（即清醒、镇静、全身麻醉以及潜在地感觉迟钝、被困、无法交流）的疼痛）评估诱发性和持续性（慢性）疼痛的能力。总结：功能性近红外（fNIRS）可以提高我们评估不同年龄组和临床人群的诱发性和持续性疼痛的能力，并可作为伤害性感受、疼痛和镇痛的潜在生物标志物。
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