皮肤恶性黑色素瘤的外科学治疗进展

袁铭杰 刘天一

本文来源：《中华整形外科杂志》2021年1月 第37卷 第1期

DOI:10.3760/cma.j.cn114453-20190505-00150

作者单位：复旦大学附属华东医院整形美容外科，上海200040

引用本文

袁铭杰, 刘天一. 皮肤恶性黑色素瘤的外科学治疗进展 [J] . 中华整形外科杂志,2021,37 (01): 113-117. DOI: 10.3760/cma.j.cn114453-20190505-00150

【摘要】 

皮肤恶性黑色素瘤是起源于皮肤基底层黑色素细胞的恶性肿瘤，主要依靠组织病理学检查进行诊断，治疗策略主要包括手术治疗、化学药物治疗以及免疫疗法等全身治疗，手术仍是目前治疗的最主要方法之一。该文主要对皮肤恶性黑色素瘤的分期、外科治疗及辅助治疗等内容进行了综述。

【关键词】黑色素瘤；外科学；前哨淋巴结；前哨淋巴结活组织检查

基金项目：上海市科委医学引导类科技支撑项目（19411962300）；上海市卫生健康委员会面上项目（201940400）

Progress in surgical treatment of cutaneous malignant melanoma

Yuan Mingjie, Liu Tianyi

Department of Plastic and Reconstructive Surgery, Huadong Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China

Corresponding author: 

Liu Tianyi, Email：[e-mail]

【Summary】

Cutaneous malignant melanoma（CMM）is a malignant tumor that originates from the melanocyte in the basal layer of skin. The diagnosis of the disease mainly depends on histopathological examination. The treatment mainly includes surgical treatment, adjuvant chemotherapy and systemic treatment such as immunotherapy. Surgical treatment is still one of the most important method. This article reviews the timing, methods and extent of surgical intervention and the latest opinions of surgery.

【Key words】Melanoma;Surgery;Sentinel lymph node;Sentinel lymph node biopsy

Fund program: Fund of Shanghai Science and Technology Commission (19411962300);  Fund of Shanghai Municipal Health Committee (201940400)

Disclosure of Conflicts of Interest: The authors have no financial interest to declare in relation to the content of this article.

       皮肤恶性黑色素瘤（cutaneous malignant melanoma，CMM）是起源于皮肤黑色素细胞的恶性肿瘤，虽然发病率不高，但死亡率却占皮肤癌的75％以上［1］。由于CMM恶性程度高，早期容易发生淋巴及血道转移。全球每年约55 500人死于CMM，美国癌症协会2018年提供的数据显示，虽然从2005年起美国女性发生CMM的增长率开始下降，但自1999年以来，美国男性和女性CMM的发病率却仍以每年约3.1%的比例在增长［2-3］。我国与欧美等西方国家相比，发病率低，但是如果考虑个人体检、患者对该疾病认知不足而忽视疾病诊断治疗等多种因素，可能发病率并不一定低或仍在一个较高的水平，这更应引起人们的重视。目前外科手段仍是治疗原发灶和转移病灶的最主要方法。本文就 CMM的临床分期、目前外科手术最新进展等方面进行综述。

一、CMM 的分期

       CMM主要通过组织病理学进行诊断和分期，根据肿瘤浸润深度(T)、淋巴结受累(N)及远处转移（M）对CMM进行分期。美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer Staging，AJCC）提供的第7版分期系统根据病理将黑色素瘤分为5期［4］。0期：原位癌，无淋巴结或远处转移（TisN0M0）。Ⅰ期和Ⅱ期为局限性黑色素瘤，无淋巴结或远处转移。Ⅰ期分为ⅠA和ⅠB期。ⅠA期：厚度≤1.0 mm，无溃疡且有丝分裂率<1/mm2, T1aN0M0；ⅠB期：厚度≤1.0 mm，有溃疡且有丝分裂率≥1/mm2或厚度1.01～2.0 mm且无溃疡，T1bN0M0/T2aN0M0。Ⅱ期分为ⅡA、ⅡB和ⅡC期。ⅡA期：厚度1.01～2.0 mm且有溃疡或厚度2.01～4.0 mm且无溃疡， T2bN0M0/T3aN0M0；ⅡB期：厚度2.01～4.0 mm且有溃疡或厚度＞4.0 mm且无溃疡， T3bN0M0/T4aN0M0；ⅡC期：厚度＞4.0 mm且有溃疡，T4bN0M0。Ⅲ期：淋巴结转移黑色素瘤，分为ⅢA、ⅢB和ⅢC期。ⅢA期：厚度≤4.0 mm或厚度＞4.0 mm 且无溃疡，活检存在1个或2～3个微观转移淋巴结，T1-4aN1aM0/ T1-4aN2aM0；ⅢB期：所有厚度，活检存在1个或2～3个微观转移淋巴结，T1-4bN1aM0/ T1-4bN2aM0; 厚度≤4.0 mm或厚度＞4.0 mm且无溃疡, 存在1个或2～3个宏观转移淋巴结、移行转移或卫星灶，T1-4aN1bM0/ T1-4aN2bM0/ T1-4aN2cM0；ⅢC期：所有厚度，存在1个或2～3个宏观转移淋巴结、移行转移或卫星灶，无远处转移T1-4bN1bM0/ T1-4bN2bM0/ T1-4bN2cM0；ⅢC期：所有厚度，≥4个淋巴结转移或移行转移及卫星灶合并淋巴结转移，无远处转移ANY T N3M0；Ⅳ期：存在远处转移ANY T ANY N M1。2017年更新至第8版分期系统［5］，主要对以下几个方面进行了更新：（1）肿瘤浸润深度精确至0.1 mm，而第7版为 0.01 mm；（2）修订了T1a和T1b的定义（T1a，厚度<0.8 mm且无溃疡; T1b，0.8～1.0 mm 且无溃疡或<0.8 mm且有溃疡），有丝分裂率不再作为浸润深度（T）中的标准之一；（3）病理分期ⅠA期被修订为包括T1bN0M0（7版的ⅠB期）；（4）区域淋巴结转移描述的“微观”和“宏观”被重新定义为“临床隐匿”和“临床表现”；（5）预后Ⅲ期分组基于N分类标准和T分类标准，从3个亚组增加至4个亚组（ⅢA～ⅢD期）；（6）对区域淋巴结转移亚类的定义进行了修订，基于肿瘤相关区域淋巴结的数量，将微卫星、卫星或转移灶的出现分类为N1c、N2c或N3c；（7）乳酸脱氢酶水平被添加到每个M1子类别名称中；（8）为中枢神经系统转移增加了一个新名称(M1d)。这些修订将更好地指导医生对患者进行治疗，进而能对患者做出更好的预后评估［6］。绝大多数黑色素瘤能在淋巴结或远处转移发生之前被诊断出来［4，7］，但常因患者对CMM缺乏足够的认知而未及时就诊，延误病情，最终使疾病进展。对于无淋巴结受累的原发性黑色素瘤，Ⅰ期黑色素瘤患者的5年相对生存率为98％，Ⅱ期为90％［8］。区域淋巴结是原发性黑色素瘤患者中最常见的首发转移部位，出现淋巴结转移（Ⅲ期）的患者 5年生存率为 62%，而出现远处转移（Ⅳ期）的患者5年生存率为15%［9］。

二、CMM的外科治疗

（一）皮肤原发病灶的手术治疗  

       手术是目前治疗局部侵袭性黑色素瘤的最佳选择，选择合适的手术方式，确定最佳切除边界，对于降低患者术后复发率及延长患者存活时间至关重要。1997年，Zitelli等［10］对553例原发性皮肤黑色素瘤行莫氏显微外科手术（Mohs micrographic surgery，MMS）切除(一种通过评估检查肿瘤切缘及深部来实现肿瘤的完整切除，同时最大化保留正常组织的手术技术)，建议对直径小于2 cm的躯干或肢体近端黑色素瘤应切除周围正常皮肤1 cm，对大于2 cm的肿瘤应切除1.5 cm边缘。对于头部、颈部、手部和脚部的黑色素瘤，建议最小手术切缘为1.5 cm， 对直径大于3 cm的黑色素瘤，切缘为2.5 cm。Demer等［11］发现MMS治疗头颈部原位和侵袭性黑色素瘤后局部复发率有所改善。但是MMS治疗的头面部黑色素瘤与窄边缘切除（narrow margin excision，NME）及宽边缘切除（wide margin excision，WME）治疗的患者相比总体生存率无明显差异［12］。由于手术切缘的评估对肿瘤是否完整切除和复发至关重要，因此MMS也是治疗高侵袭性及临床无法明确的原位黑色素瘤（melanoma in situ, MIS）的首选方法，可降低患者术后复发率并延长无病生存期［13-14］。2004年，英国黑色素瘤研究组对900例深度≥2 mm 的肿瘤对比切除1 cm（453例）和3 cm（447例）的边缘发现，1 cm切缘组的局部复发率显著增加，但总体生存率无明显差异［15］。2011年， Gillgren等［16］对936例厚度大于 2 mm 的皮肤黑色素瘤患者采用切缘2 cm（465例）和4 cm（471例）手术治疗，发现两者在局部复发、区域淋巴结转移和远处转移方面的差异无统计学意义。目前，根据原发肿瘤Breslow厚度（用目镜测微器检测CMM皮肤颗粒层至肿瘤最深部的距离）来确定扩大切除的范围，当肿瘤浸润最大深度≤1.0 mm时，切缘为1 cm；深度在1.01～2.0 mm时,切缘为1～2 cm；深度＞2.0 mm时，切缘为2 cm［17］。近年来，Tchernev和Temelkova［18］提出一步法切除黑色素瘤（one step melanoma surgery，OSMS)，即通过临床判断、皮肤镜检查及高频超声测量肿瘤厚度对肿瘤进行术前评估，建议对原位及浸润厚度<2 mm 的黑色素瘤，扩大切除边缘为1 cm；厚度>2 mm 时，扩大切除边缘为2 cm；且对厚度>1 mm 的肿瘤，建议进行前哨淋巴结活检。该法对1.01～2.0 mm的黑色素瘤扩大切除范围做出了更明确的界定，且OSMS可减少患者再次手术干预次数，减轻了患者负担。为防止术后局部复发及提高术后生存率，在切除深度方面，可选择性切除肌肉筋膜，但切除筋膜尚未有充分证据显示可明显改善预后［19-20］。

（二）前哨淋巴结活检（sentinel lymph node biopsy，SLNB）

      CMM恶性程度高，生长迅速，早期即可出现淋巴及血道转移，大多数CMM首先经淋巴管扩散至前哨淋巴结（sentinel lymph node，SLN）。随着肿瘤浸润深度的增加，SLN的阳性率也随之增高［21］。目前SLNB已成为确定局部淋巴结有无转移的主要检测方法，对明确肿瘤是否为原发性具有重要价值［22］。Morton等［23］的国际多中心试验显示淋巴结定位（lymphatic mapping，LM）和SLNB能准确识别早期黑色素瘤的隐匿淋巴结转移，已成为判断原发性黑色素瘤有无淋巴转移的常规手段，并对活检后是否行完全淋巴结清扫具有指导意义。尽管LM/SLNB已成为早期黑色素瘤区域淋巴结分期的常用技术，但对厚度≥4.0 mm的原发黑色素瘤患者的总体生存率尚无明确预示作用［24］。对于肿瘤厚度≥1.0 mm 的原发性黑素瘤，推荐使用SLNB。原发性黑色素瘤厚度＜1.0 mm时不需行淋巴结活检，只有当厚度＜1.0 mm同时伴有溃疡或其他危险因素时，才考虑活检［25］。SLNB阳性常提示预后不佳，生存率较阴性患者明显降低［26］。对于淋巴结活检阳性（Ⅲ期）的患者，应行受累区域淋巴结清扫。

（三）完全淋巴结清扫（complete lymph node dissection，CLND）

       SLNB是否为阳性是评估黑色素瘤最重要的预后标志之一，对于结果为阳性的患者建议行CLND。SLNB阳性常见的受累区包括颈部、腹股沟、腋窝等淋巴结群，对腹股沟区淋巴结清扫数目应≥10个，而颈部和腋窝应≥15个。对于阴性者则无需行淋巴结清扫术。1999年，Morton等［27］首次提出将SLNB作为CLND术的替代方案，以减少黑色素瘤术后并发症的发生。目前，对SLNB阳性患者术后行CLND是否能延长其生存率仍存在争议，在SLNB阳性后行CLND的患者中，5年淋巴结复发率为18.3％，腋窝、腹股沟和颈部的复发率分别为17.2％、15.5％和44.1％［28］。Lee等［29］发现SLNB阳性后立即行CLND可降低局部复发的风险，并且可改善患者黑色素瘤特异性生存期（melanoma-specific survival，MSS）。中等厚度（1.2 ～3.5 mm）的黑色素瘤SLNB阳性患者术后行即刻淋巴结清扫，与淋巴结复发后再行清扫相比，患者的10年无病生存期及MSS明显延长［26］。但近期有研究表明，SLNB阳性后立即行CLND并未改善复发及总体生存率［30］。单中心回顾性分析显示，多个SLNB阳性的患者在行CLND后，较单个SLN阳性患者，MSS和无进展生存期（progression-free survival，PFS）无明显改善［31］。淋巴水肿是CLND后最常见的并发症，约占接受CLND患者的20%，在即刻和延迟CLND中行淋巴管吻合术可以明显降低其淋巴水肿的发生率［32］。

（四）远处转移的外科治疗

        CMM起病隐匿，发现时就可能已经出现远处转移(Ⅳ期)， 严重威胁患者生命。远处转移至皮肤、皮下或远处淋巴结的患者被归类为M1a；转移至肺（伴或不伴M1a转移）的患者被归类为M1b；转移至非中枢神经系统的任何其他内脏部位（伴或不伴M1a、M1b转移）的患者被归类为M1c；转移至中枢神经系统（伴或不伴M1a、M1b、M1c转移）的患者被归类为M1d［7］。一项回顾性研究显示：男性、结节性病理亚型、Breslow厚度>4 mm和溃疡可能是促进原发性皮肤黑色素瘤发生转移的4项危险因素［33］。在区域性皮肤转移的患者中，中位MSS为5.07年， 5年生存率为52％。而远处皮肤转移中位生存期为1.06年，无5年生存率［34］。远端皮肤、皮下和远处淋巴结(M1a)是远处转移的常见部位，手术治疗切除转移灶后，5年生存率为5％～49％［35］。肺转移患者的第1年生存率与非内脏部位（皮肤、皮下或远处淋巴结）转移患者生存率相似，但后 2年生存率更接近转移至其他内脏部位（M1c）的生存率［36］。中枢神经系统转移患者的中位MSS只有6个月［37］。对于单个或多个可完全切除的局限于颅内的转移性病灶，手术治疗可明显改善患者预后［38］。有研究表明，出现腹腔脏器转移的Ⅳ期患者，不论是否进行全身治疗，外科手术切除转移灶能使患者获得更长的生存期［39］。肾上腺转移的患者在接受肾上腺切除术后，整体中位生存期为29.2个月，而非手术治疗患者为9.4个月，肾上腺切除术可以作为完整的转移瘤切除术，以改善患者的长期生存率［40］。前瞻性多中心试验表明，完全切除转移灶可以延长总体生存率。虽然中位无复发生存期（relapse-free survival, RFS）很短（5个月），但总体中位生存期为21个月且4年生存率为31％［41］。在第1次多中心淋巴结清扫术试验中，对发生远处转移的患者进行回顾性分析发现，即使在发生高风险内脏转移的患者中，手术较单独药物治疗也存在一定优势。如果进行手术，中位生存期为15.8个月，4年生存率为20.8％，而单独接受全身药物治疗的患者中位生存期和生存率分别为6.9个月和7.0％［42］。

三、CMM的辅助治疗

       CMM的辅助治疗主要包括放疗、化疗、靶向及免疫治疗等。近年来随着对黑色素瘤的研究不断深入及生物技术的不断进展，靶向及免疫治疗获得了显著效果。虽然化疗对CMM治疗效果不佳，但是对BRAF野生型及靶向治疗耐受的患者，化疗仍是重要的治疗手段。约50%的晚期黑色素瘤患者存在BRAFV600位点突变，对存在基因突变的患者，BRAF抑制剂（威罗菲尼、达拉菲尼等）具有显著的抗肿瘤活性作用［43］。一项Ⅲ期临床试验表明，对完全切除肿瘤的ⅡC和Ⅲ期基因突变患者，服用威罗菲尼可明显延长中位无病生存期［44］。MEK抑制剂（曲美替尼等）对于BRAFV600突变的患者也具有显著疗效，目前在临床上主要与达拉菲尼联合应用于治疗存在基因突变的恶性黑色素瘤［45］。Ⅲ期临床试验结果显示，与单用达拉菲尼相比，BRAF抑制剂和MEK抑制剂联合治疗组显著延长ⅢC及Ⅳ期未手术患者PFS，并减少了单用BRAF抑制剂毒性反应的产生、延迟了单药耐药性出现的时间，患者的3年总体生存率明显提高［46-47］。近年来，免疫治疗在转移性黑色素瘤患者的治疗中也取得了重要进展，治疗药物主要包括抗细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（cytotoxic T lymphocyte antigen-4，CTLA-4）单克隆抗体和程序性死亡受体-1（programmed death -1，PD-1）抗体。研究发现，对已经完全切除黑色素瘤的ⅢB、ⅢC及Ⅳ期患者，PD-1抗体（尼沃单抗）治疗组较CTLA4单抗（易普利单抗）治疗组术后RFS长，且前者毒性反应更少［48］。目前尼沃单抗已成为CMM免疫治疗的首选药物。

四、总结

         CMM恶性程度高，易发生转移，但大多数早期（Ⅰ和Ⅱ期） 黑色素瘤患者在及早发现、及时外科干预和有效的辅助治疗下仍有较良好的预后。SLNB可确定局部淋巴结有无转移，为CMM分期提供了重要依据，进而明确下一步的治疗方向。手术治疗同时也是治疗转移性黑色素瘤的重要手段，可延长患者生命，姑息性手术切除能有效缓解局部症状并改善患者生活质量。近年来新型化疗药物及靶向治疗药物的出现，使得手术结合此类辅助方法的综合性治疗成为新热点。

利益声明：本文作者与论文刊登的内容无利益关系。

参考文献

……