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ASCVD一级预防，阿司匹林聚焦高危人群，迈入个体化治疗新时代。 阿司匹林在动脉粥样硬化性心血管（ASCVD）二级预防中的作用已获得肯定[1]，但是在ASCVD一级预防中的地位却历经变化，波折不断。约20年前，《美国心脏学会（AHA）心血管疾病和脑卒中一级预防指南2002》[2]即推荐阿司匹林作为ASCVD一级预防的基石药物，广泛应用于临床。但随着循证医学证据的不断积累，人们对阿司匹林一级预防获益人群也有了越来越深入和全面的认识。近年，部分指南对阿司匹林一级预防指导意见存在差异，这种情况对阿司匹林一级预防临床应用造成了一定的困扰。时至2019-2020年，随着循证证据的发展，最新指南进一步强调了阿司匹林一级预防应用人群。那么对于各类人群，究竟该如何使用阿司匹林进行一级预防呢？ ASCVD高危的高血压患者， 降压同时应兼顾抗血小板治疗 在真实世界中，高血压患者往往合并多种ASCVD风险因素，导致心血管不良结局，当前越来越多研究发现，高血压患者如果只是单纯关注降压，后续仍有较高的残余风险[3-4]。对于ASCVD高危的高血压患者，阿司匹林一级预防有助于降低其心脑血管不良结局风险。《中国高血压防治指南2018修订版》[3]明确指出：抗血小板治疗对心脑血管疾病一级预防的获益主要体现在高危人群，如高血压伴糖尿病、高血压伴慢性肾病、50~69岁心血管高风险者（10年心血管总风险≥10%或高血压合并3项及以上其他危险因素），可用小剂量阿司匹林（75~150 mg/d）进行一级预防。此外，今年11月发布的《中国心血管病一级预防指南2020》[5]也更新了风险评估流程，提出风险评估分三步：第一步直接将合并糖尿病（≥40岁）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）≥4.9 mmol/L或慢性肾病（CKD）3/4级的高血压患者列为高危患者；第二步评估10年风险；第三步评估余生风险。该指南建议：具有ASCVD高危且合并至少一项风险增强因素但无高出血风险的40~70岁的患者，可考虑应用低剂量阿司匹林进行ASCVD一级预防。不过需要注意的是，包括ASCVD和出血性卒中在内的总心血管病发病风险主要影响降压治疗策略，并未建议用于指导阿司匹林一级预防使用。图2 《中国心血管病一级预防指南2020》推荐的危险分层HOT研究[6]结果支持了阿司匹林在心血管病一级预防中的应用。该研究共纳入18790例高血压患者，其中平均总胆固醇为6.0-6.1 mmol/L，吸烟比例 15.8-15.9%，糖尿病患病率达8.0%，结果显示在合理降压基础上，阿司匹林能进一步显著降低主要心脑血管事件风险15%，同时降低心梗风险36%，未见脑出血风险增加。在合并糖尿病的高血压患者中，阿司匹林降低CVD和心梗风险的获益进一步增加：糖尿病合并高血压患者应用阿司匹林，每1000患者每年可预防2.5例心梗发生，而这一数值在总体高血压人群中为1.5例/1000患者年。此外，HOT研究的事后分析[7]表明，在降压前提下，阿司匹林仍可使中重度肾功能不全高血压患者的主要心血管事件风险显著降低66%、全因死亡率显著降低49%。上述研究均证实了，高血压合并糖尿病或合并肾功能不全的高风险患者可从阿司匹林获益更多。图3 HOT研究：阿司匹林显著降低主要心脑血管事件风险《中国高血压防治指南2018修订版》[8]还提醒高血压患者长期应用阿司匹林应注意：①需在血压控制稳定（< 150 / 90 mmHg）后开始应用。若未达良好控制的高血压患者，阿司匹林可能增加脑出血风险；③若服用前有发生消化道出血的高危因素，如消化道疾病（溃疡病及其并发症史）、65 岁以上，同时服用皮质类固醇、抗凝药或非甾体类抗炎药等，指南建议采取预防措施，包括筛查与治疗幽门螺杆菌感染，预防性应用质子泵抑制剂以及采用合理联合抗栓药物的方案等。 ASCVD高危的2型糖尿病患者， 全面管理风险因素与抗血小板缺一不可 对于ASCVD高危/极高危的2型糖尿病患者，单纯严格控制血糖对其减少心、脑血管疾病及其导致的死亡风险作用有限，而全面控制心血管疾病风险因素并进行适当的抗血小板治疗，可显著改善糖尿病患者心脑血管病变和死亡发生的风险（图1）[9]。 
图4 Steno-2研究：多重因素管理（降压、降糖、降脂及阿司匹林应用）显著改善2型糖尿病预后
2018年发表的ASCEND研究[10]是迄今为止糖尿病患者使用阿司匹林一级预防最大型的临床研究，其受试者中高血压患病率为29.2%-29.6%，高危人群比例为17.0%-17.4%，结果显示：使用小剂量阿司匹林进行一级预防的糖尿病患者严重ASCVD事件发生风险显著低于对照组（8.5% vs 9.6%，P=0.01）。 
图5 ASCEND研究：阿司匹林可显著降低糖尿病患者严重ASCVD事件风险 基于上述证据，《美国糖尿病学会（ADA）糖尿病医学诊疗标准2020》[11]认为：对于心血管风险增加的2型糖尿病患者，在与患者就获益与出血风险增加进行全面沟通后，阿司匹林可考虑用于一级预防。 而《欧洲心脏病学会（ESC）和欧洲动脉粥样硬化协会（EASD）糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南2019》[12]则明确建议：高危或极高危的糖尿病患者应考虑小剂量阿司匹林用于一级预防。并对高危、极高危作了详细的定义。 
图6 《ESC/EASD糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南2019》危险分层心血管疾病往往是多个危险因素共同作用的结果，因此多个危险因素的共同管理是心血管疾病防治的必要前提。 2020年AHA上发表的TIPS-3研究[13]发现，对于存在高血压、高血脂等多个心血管危险因素的中高危患者，在降压、降脂的多因素管理基础上联用阿司匹林，可为患者带来进一步获益，心源性死亡、心梗、卒中、心脏骤停复苏、心力衰竭或血运重建等心血管复合终点事件减少31%。 
图7 TIPS-3研究：阿司匹林进一步降低中高危患者的心血管复合终点事件风险《AHA/ACC心血管病一级预防指南2019》[14]则早已建议：若心血管事件风险高危且不具有出血高危因素的40~70岁患者，可以考虑应用小剂量阿司匹林。 综上所述，即使目前控制血压、降低血脂等其他预防措施不断完善，但对于高血压、糖尿病、高血脂等ASCVD高危患者，预防性应用阿司匹林依然能带来显著获益。在临床实践中，应更仔细评估心血管风险，根据具体指南推荐，选择合适患者接受阿司匹林治疗，可最大限度改善患者预后。 参考文献：
[1] 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes. European Heart Journal (2019) 00, 1 71[2] AHA Guidelines for Primary Prevention of Cardiovascular Disease and Stroke: 2002 Update.Circulation. 2002;106:388-391.[3] Lieb W, et al. Residual Cardiovascular Risk in Individuals on Blood Pressure-Lowering Treatment. J Am Heart Assoc. 2015 Nov 20;4(11):e002155.[4] 刘军,等. 中华心血管病杂志,2011,39(增刊):157.[5] 中华医学会心血管病学分会, 中国康复医学会心脏预防与康复专业委员会,中国老年学和老年医学会心脏专业委员会, 等. 中国心血管病一级预防指南[J].中华心血管病杂志，2020，48(12): 1-39.[6] L Hansson, et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. HOT Study Group. Lancet. 1998 Jun 13;351(9118):1755-62.[7] Meg J Jardine, et al. Aspirin is beneficial in hypertensive patients with chronic kidney disease: a post-hoc subgroup analysis of a randomized controlled trial. J Am Coll Cardiol. 2010 Sep 14;56(12):956-65.[8] 中国高血压防治指南修订委员会,高血压联盟(中国,中华医学会心血管病学分会中国医师协会高血压专业委员会, 等.中国高血压防治指南( 2018年修订版)[J].中国心血管杂志,2019,24(1):24-56.[9] Ray KK, Seshasai SR, Wijesuriya S, et al. Effect of intensive control of glucose on cardiovascular outcomes and death in patients with diabetes mellitus: a meta-analysis of randomised controlled trials[J]. Lancet, 2009, 373(9677):1765-1772[10] ASCEND Study Collaborative Group, Bowman L, Mafham M, et al. Effects of Aspirin for Primary Prevention in Persons with Diabetes Mellitus[J]. N Engl J Med. 2018 Oct 18;379(16):1529-1539[11] The 2020 Standards of Medical Care in Diabetes. Diabetes Care. 2020 Jan;43(Suppl 1):S1-S212.[12] 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. European Heart Journal (2019) 00, 1-69.[13] Yusuf S, Joseph P, Dans A, et al. Polypill with or without aspirin in persons without cardiovascular disease. N Engl J Med 2020; Epub ahead of print.[14] 2019 ACC/AHA Guideline on the Primary Prevention of Cardiovascular Disease. Circulation. 2019 Sep 10;140(11):e596-e646.
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