【原】肺癌三代药降价了，吃一代二代的要不要换？

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3月初的政策基本上按时落实了，于是最近关于价格、报销的话题总是热闹非凡，正在吃奥希替尼的患者和一代药耐药之后即将吃奥希替尼的患者都满心欢喜加入了讨论，可是正在吃EGFR一代药（吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼）或二代药（阿法替尼、达可替尼）的患者却有一部分陷入纠结——自己该不该换成三代药？

换药的纠结无非以下三种情形：

1.担心脑转移，这里要区分预防和治疗。（基于三代药“入脑”效果更好）
2.担心一代/二代药继发耐药之后没机会吃三代药。（基于一代药耐药之后三代药有效率50-60%，而一线三代药PFS比一线一代药单药数据要好）
3.担心医保不支持，病情确实适合换三代。（基于奥希替尼报销政策为敏感突变仅限一线治疗或查到T790M突变的不要求）

如果我们期待寻找中途换药的数据，那当前肯定没有，暂时也没有见到有设计用药过程中主动更换药物的临床试验，因此，我们只能从药物作用机理角度，大胆推断，接下来等时间来验证。

01

脑转移与奥希替尼

考虑药物入脑问题的时候，一定要明确是预防脑转移还是治疗脑转移，以及药物的靶点，否则就可能出现两个我之前反复提醒的严重误区：

（1）不考虑药物靶点，只考虑入脑强弱。无效的药物入脑再多，有用吗？
（2）脑部有血脑屏障，所以转移瘤也有。已形成脑转移灶，考虑血脑屏障吗？

往期回顾→一图看懂：都是脑转移，为什么要区别对待？

我们看看之前一篇文章里的图。

基于转移细胞的基因类型的角度有三种情况，脑部有成型转移瘤、散在瘤细胞还是暂时什么都没有的三种分类，也就是说，要考虑一个九宫格的情形。

归根结底，三代药靶点多、入脑能力好，对于各种情形：

情形①，综合的整体上预防脑转移优于一代、二代，这一点毋庸置疑。而在已经脑转移的患者中，如果当前的一代或二代药使用效果不错，则没有换药的理由；

情形②，如果对脑转移灶的控制效果不好，血液基因检测查T790M（如果你能脑部活检我也没意见）再决定或者直接换三代药都可以；

情形③，毕竟转移灶的基因未必和原发灶一致，不过要考虑转移灶也可能没有EGFR突变或者还有其他旁路激活；

情形④，也就是说，三代药不是万能的，即使血液基因检测查到T790M，有效率也不是100%。

对上述内容如果有任何疑问，

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02

一线不是必须选择用三代的理由

尽管亚裔临床试验结果推翻了欧美组一线必选奥希替尼的结论，一三序贯的结果不输于一线三代，仍旧有一部分患者担心，如果一代耐药之后没有机会吃三代药，那么不就输给一线三代药了吗？这个说法看起来有点道理，但是没有仔细从肿瘤细胞继发基因变异的本身去考虑，也就是没有拿唯一的变量作为对照的分类标准，一代靶向药一线耐药之后没有查到T790M突变或者尝试三代药无效的患者应该对比一线选择三代药的整体数据吗？我们没有办法全程监控患者体内的肿瘤细胞变异过程，但是可以用细胞的变异和药物机理做出合理的推测。

首先，我们要把患者分为一代（或者二代，便于习惯，下午“一三序贯”也包括一线选择二代药的情况）靶向药使用过程中注定产生T790M的和注定不产生T790M突变的两类，然后分别考虑这两种情况下，一三序贯与一线三代的发展路径。

既然，亚裔组三代药一线（上图A）和一三序贯（上图B）治疗的PFS没有统计学差异，那么，我们是否可以做出如下推论：

推论1：注定出现T790M突变的比例是固定的，不因一线的选择而改变，因此，才会有三代药抑制了T790M亚型在刚刚出现的时候的增殖，而这一部分“天选之人”在三代药使用过程中注定了会有比较长的PFS，但是加上注定不出现的，就和一三序贯治疗的PFS一致了。

推论2：与此同时，注定不出现T790M突变的也是固定的，并且一代药一线耐药之后没有查到T790M突变或者尝试三代药无效的患者（上图C），其PFS与一线三代药较早耐药的患者（上图D）也应该相仿，可能由于三代药的多靶点和高剂量，略有差异，但是不会有太大的差异，一代药的吉非替尼、埃克替尼也可以加量，厄洛替尼本身也是高剂量的设置。逻辑上可以逆否证明，如果差异很大，亚裔组三代药一线（上图A）和一三序贯（上图B）治疗的PFS一致的结论将可能被推翻，这显然和试验结果不符。

推论3：注定出现T790M的患者中，一三序贯成功的OS略优于一线三代的OS，源于三代药的二线使用中，已知耐药突变的比例更高，而一线使用三代药的继发耐药原因不明占了很高的比例，后线靶向治疗手段不太一致导致了最终生存差异。

“如果一代耐药之后没有机会吃三代药，那么不就输给一线三代药了吗？”这个说法是比较了不同基因变异情形之下的两组患者在不同药物治疗之下的情形，一线耐药没有机会吃三代药是“注定不出现T790M突变”，而对比“一线三代药”则是把是否注定出现T790M突变都算在内了（也就是上图中E或E的一部分C和A整体在比较，而不是C和D的比较）。

由此可以告诉正在使用一代药、二代药的患者，如果有效，副作用可耐受，别轻易换。

03

主动换药能否报销

这个问题我们从报销政策认定来入手。

（图片源于网络）

2020年底的医保谈判中，原有奥希替尼报销政策“查到T790M突变”的二线（其实多线也没有被卡住，或者说审批的人搞不懂）基础上新增了“敏感突变仅限一线治疗”可以报销，那么，掌握“一线治疗”评定的人是否可以“把枪口抬高一寸”就成为当前使用EGFR一代或二代靶向药中途主动换三代药能否享有医保报销政策的关键点。

至于适合“一线选择奥希替尼的亚裔患者”，我们暂且按照2019年莫树锦教授的个体化分类：

基因层面：有T790M，或包含有EGFR敏感型突变的多基因共突变。

分期层面：包含有脑转移的多发转移，或高肿瘤负荷。

副作用层面：皮肤/胃肠道不良反应的耐受程度不好。

经济层面：能获得报销或能承受自费。