【原】靶向c-Met：特泊替尼 vs 卡马替尼 vs 赛沃替尼

c-Met即间质表皮转化因子，由Met基因编码，属于受体酪氨酸激酶（RTKs）家族成员，也叫肝细胞生长因子受体（HGFR）。c-Met具有酪氨酸激酶活性，与多种癌基因产物和调节蛋白相关，参与细胞信息传导，是细胞增殖、分化和转移的重要因素。c-Met于1984年首次克隆，已被证明在癌症的发生和发展中起重要作用，c-Met的失调和过度活化在人类癌症中已有报道，并与不良预后有关。

c-Met信号通路示意[1]

2020年，c-Met高选择性抑制剂特泊替尼和卡马替尼分别获批上市，国内进展最快的是和记黄埔的赛沃替尼，于2020年6月提交上市申请，并被纳入优先审评，有望于2021年获批上市。

特泊替尼vs赛沃替尼vs卡马替尼（来源：医药魔方NextPharma）

鉴于赛沃替尼暂未上市和篇幅所限，赛沃替尼的临床研究本篇暂不涉及，三款药物的详细临床数据对比可参见文末表格。

流行病学数据

c-Met突变作为NSCLC的驱动因素在亚洲患者中较为常见。日本人群中，原发性Met扩增在NSCLC腺癌中的发生率为4％~5％；中国人群中，原发性Met扩增在NSCLC的发生率约为4.5％，在NSCLC腺癌的发生率稍高（5.5％）。

此外，c-Met基因扩增还是NSCLC患者对EGFR-TKIs的原发性和获得性耐药的重要机制。作为HGF唯一已知受体，c-Met的过表达与不良的临床预后相关，大约20％的获得性耐药患者具有c-Met扩增。如下图所示，无论患者选择一线或二线使用三代EGFR-TKI，c-Met突变耐药机制都占据更多的比例。

一/二线使用三代EGFR-TKI的耐药机制[2]

 

药物发现

新药的发现并不总是充满着“传奇色彩”，更多的仍是一步步的验证。特泊替尼、卡马替尼和赛沃替尼三款c-Met抑制剂中，可以推断卡马替尼和赛沃替尼是基于同类的苗头化合物演变而来，特泊替尼则类似于ALK抑制剂中艾乐替尼，基于HTS筛选的差异化合物。

 

赛沃替尼和卡马替尼发现历程[3,4]

特泊替尼发现历程[5]

虽然两类分子的起源不同，但在c-Met蛋白晶体中的活性口袋一致，即作用于相同位点。而且，两类分子可以实现较好的重叠，也存在相同的蛋白残基作用力，如Tyr1230、Asp1222等。

两类分子蛋白构象图[5]

临床研究

克唑替尼、卡博替尼虽然也具有Met抑制作用，但都属于多靶点抑制剂。特泊替尼（默克）是全球首个上市的高选择性c-Met单一靶点抑制剂，于2020年3月在日本率先获批上市，之后又于2021年2月获得美国FDA批准。卡马替尼（诺华）紧随其后成为全球第二款，于2020年5月获得美国FDA首次批准上市，2020年6月在日本获批上市。

  

特泊替尼（VISION研究队列A）

 

特泊替尼的上市基于VISION研究，在2021年1月召开的第21届世界肺癌大会（WCLC2020）上，披露了多项VISION研究的更新数据。

 

VISION研究设计（来源：WCLC 2020，下同）

VISION研究是一项针对携带MET突变/扩增、初治或经治后进展NSCLC患者开展的单臂Ⅱ期研究，允许脑转移患者入组。共入组255例患者。患者中位年龄72岁，男性占比48.2%，其中有吸烟史患者47.5%，亚洲患者28.2%，ECOG评分主要为0和1。全人群分析显示，特泊替尼的客观缓解率（ORR）为44.7%，中位无进展生存期（mPFS）为8.9个月，中位缓解持续时间（mDOR）为11.1月。

VISION研究基线特征和疗效

 

特泊替尼的上市主要基于VISION研究的队列A，本次更新的数据显示，ORR略有提高（44.7%），但无显著性差异；初治和经治患者mPFS分别为8.5个月和10.9个月。

 

VISION研究队列A的疗效数据

 

队列A中，对于23例（15%）脑转移患者，特泊替尼也展现了较好的治疗效果，ORR略高于总人群数据，达到47.8%；DOR为9.5个月。

VISION研究队列A脑转移患者的疗效数据

 

安全性方面，常见的治疗相关不良反应（TRAE，≥10%）包括外周水肿（54.1%）、恶心（20.0%）、腹泻（19.6%）、肌酐增加（17.6%）、低蛋白血症（14.5%）等；其中，外周水肿多数为低级，较少导致停药。TRAE导致的剂量降低、治疗中断和终止比例分别为：28%、35%和11%。

 

VISION研究安全性特征（右滑查看更多）

 

卡马替尼（GEOMETRYmono-1研究队列4/5b）

 

卡马替尼的加速批准主要基于GEOMETRY mono-1研究，该研究是一项Ⅱ期多中心队列研究，共纳入97例MET外显子14跳跃突变、EGFR野生型和ALK阴性NSCLC患者，不包含有症状的CNS转移患者。

基线特征方面，中位年龄为71岁（范围：49-90岁）、男性占40％；体力状态ECOG评分（PS）为0的占据24％、ECOG PS为1的75％；60％的患者从不吸烟，12%携带中枢神经系统转移。上市资料显示，一线患者的ORR达68%，mDOR为12.6个月；经治患者的ORR为41%，mDOR为9.7个月。

GEOMETRYmono-1研究疗效数据（来源：FDA）

 

卡马替尼治疗最常见的不良事件（≥20％）包括外周水肿、恶心、疲劳、呕吐、呼吸困难和食欲下降。因AE导致的剂量降低、治疗中断和终止比例分别为：23%、54%和16%。51％的患者发生严重的不良事件，由于肺炎，一名患者发生了致命的不良反应（0.3％）。

GEOMETRYmono-1研究安全性数据（来源：FDA ）

 

作为支持卡马替尼加速批准的GEOMETRYmono-1研究队列4和队列5b，2021年WCLC会议上披露了这两个队列的亚洲人群数据。

GEOMETRY mono-1研究队列4/5b的设计和基线特征（右滑查看更多）

 

GEOMETRY mono-1研究的队列4和队列5b共纳入20例亚洲患者，其中3例为初治。分析显示，整体有效性数据与上市时提交的数据相似，但值得关注的是，亚洲患者（尤其初治患者）样本量较小，临床获益仍需更多样本量的进一步验证。

GEOMETRYmono-1研究队列4/5b的亚洲人群疗效和安全性（右滑查看更多）

 

亚洲人群中，92.1%的患者报告任何等级的不良事件，≥3级的比例为46.1%；37例（48.7％）发生了严重不良事件。在所有等级的AE中，无论是否与治疗相关，最常见导致停药的AE（> 2％）在为肺炎（5.3％，4例患者）和组织性肺炎（2.6％，2例患者）；因治疗相关的不良事件导致14例（18.4%）患者终止治疗，肺炎和组织性肺炎各导致1例亚洲患者死亡。

 

耐药突变

 

MET基因的分子突变类型包括MET外显子14跳跃突变、扩增和易位，由此激活致癌信号并对MET抑制剂敏感。然而，使用MET抑制剂治疗将不可避免产生对MET-TKI的耐药性，主要包括继发突变、脱靶和未知原因[6]。

c-Met耐药机制（来源：TTLC 2021）

 

解决耐药性的一种策略是从I型MET抑制剂转换为II型MET抑制剂。但是，更优势的策略仍然是开发新的治疗手段。

不同药物对抗突变的分子活性数据（来源：TTLC 2021）

 

指南推荐

在最新版的NCCN指南中，卡马替尼和特泊替尼的适应症和推荐等级一致。因此，药物的选择更应注意患者体能状态、药物治疗效果与不良反应的差异。

 

一表汇总

参考文献:

[1] ImmunotargetsTher. 2015 Feb 9;4:35-44.

[2] Br JCancer. 2019 Oct;121(9):725-737.

[3]  J MedChem. 2014 Sep 25;57(18):7577-89.

[4] CN101641093

[5] BioorgMed Chem Lett. 2015 Apr 1;25(7):1597-602.

[6] Bahcallet al, CCR 2018; Recondo et al, CCR 2020; Rebecca Heist, TTLC2021

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