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自从上世纪五十年代，Gene Kenedy首次观察到激酶的磷酸化催化功能，到今天人们已经确认蛋白的磷酸化与去磷酸化（ATP作为磷酸化供体）的动态过程几乎影响着整个细胞周期的每一方面，而蛋白的非正常的磷酸化也被认为是人体疾病产生的原因之一[1]。2001年FDA批准了以此机制为基础开发的用于治疗慢性髓性白血病的伊马替尼上市，因其良好的选择性和令人欣喜的副作用，作为重磅炸弹式药物，开启了激酶抑制剂的黄金年代。[2] Fig.1 the development of small- molecule kinase inhibitors(SMKIs) Fig.2 FDA-approved SMKIs 本文以表皮生长因子受体上的酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor -tyrosine kinase inhibitors ,EGFR-TKIs）的发展为例，希望通过EGFR-TKIs的发展让读者了解肿瘤的靶向治疗和时下热炒的精准医疗。 表皮生长因子受体（epidermal growth factorreceptor，简称为EGFR）是广泛存在于哺乳动物细胞的跨膜蛋白，其中胞内区域末端是包含一个酪氨酸激酶磷酸化催化位点（Tyrosine Kinase domains）。配体通过与胞外区域的受体结合活化胞内区域的酪氨酸激酶，催化蛋白的磷酸化，产生信号传导机制。EGFR信号通路对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。 EGFR的高表达引起下游信号传导的增强；突变型EGFR受体或配体表达的增加导致EGFR的持续活化，导致受体下调机制的破坏、异常信号传导通路的激活、细胞凋亡的抑制等。非小细胞肺癌患者中40%-80%（依人种而异）是由于EGFR的高表达引起。因此， EGFR末端的酪氨酸激酶，已成为治疗非小细胞肺癌的重要靶标。[3]
吉非替尼（Gefitinib）和厄罗替尼（Erlotinib）作为第一代的EGFR抑制剂在使用约一年的时间后，患者临床应答率仅为10%左右，基因测序发现是约60%患者是由于激酶末端的苏氨酸（threonine）突变为对位阻更大甲硫氨酸(methionine)，使得药物不能与酪氨酸激酶有效结合，并且这种突变导致酪氨酸激酶对ATP的亲和力增加，病情恶化。 为应对新的突变，阿法替尼(Afatinib)作为第二代EGFR抑制剂上市，该药物通过含有的迈克尔受体与激酶的ATP结合位点的半胱氨酸(Cysteine)形成共价结合，阻碍激酶与ATP的结合发挥疗效。含有的迈克尔受体结构也是第二代EGFR抑制剂同第一代药物结构上最根本的区别。到好景不长，很快人们就发现该类药物临床效果不佳，究其原因是因为配体与受体形成共价键的前提是两者需先形成受体，配体复合物，但由于前面提到的甲硫氨酸位阻较大，形成的复合物比较松散，容易解离，导致治疗窗较窄，效果不佳，而迈克尔受体的警示性结构也容易形成脱靶毒性副作用，如皮疹，腹泻。 针对上述情况，科研人员研发了全新骨架结构的第三代EGFR抑制剂（如AZD9291，CO-1686），该类药物在含有迈尔克受体的同时含有氨基密啶结构，立体结构成U型，能够避免甲硫氨酸的门控位阻效应，同时与受体形成共价结合。令人意外的是这两个药物也未出现之前提到的迈克尔受体的脱靶副作用，这也打破了药物研发人员的对于警示性结构的思维禁忌。 就在人们欢欣鼓舞的时候，肿瘤靶向治疗的自身局限很快打消第三代EGFR抑制剂研发成功的喜悦。数月之后出现了新的耐受性。第三代抑制剂分别诱发出不同的突变，如在AZD9291治疗中，40%的患者出现了没有亲核性的丝氨酸（serine）取代半胱氨酸的突变，这也就导致药物无法通过共价结合来发挥疗效。[4] Fig.4 First,second,thirdand forth generation EGFR-TKIs 针对这些更加细分，苛刻的限制，肿瘤的靶向治疗出现了新的前景。各种耐药机制的出现将导致未来肿瘤患者的分化，在缩小治疗范围的同时，范围内的患者也将享受更加精细，针对性更强的治疗。如为克服针对AZD9291的耐药性，通过筛选优化得到的小分子EAI1045作为一种新的非ATP竞争性第四代EGFR抑制剂有望得到开发进入临床。[5] 通过以上发展脉络不难发现，在已经到来的精准医疗年代，临床治疗中通过基因突变解析来指导肿瘤的治疗方案将扮演越来越重要的角色，而肿瘤也将逐渐演变成为一种慢性病，不再令人胆寒！ 参考文献: 【1】PhilipCohen.Theorigins of protein phosphorylation. Nat. Cell Biol.2002, 4, E127–E130. 【2】Peng Wu, Mads H.Clausen.Small-molecule kinase inhibitors: an analysisof FDA-approved drugs.drug discovery today,2016,21(1),5-10. 【3】RobertC. Doebele,et al.New strategies to overcome limitations of reversibleEGFR tyrosine kinase inhibitor therapy in non-small cell lung cancer.LungCancer,2010,69(1),1-12 【4】JulianEngel,Jonas Lategahn,Daniel Rauh.Hope and Disappointment: Covalent Inhibitorsto Overcome Drug Resistance in Non-Small Cell Lung Cancer.ACS Med.Chem.Lett.2016.7,2-5. 【5】H,Patelet al.European journal of Medicinal Chemistry,2017(142),32-47. 声明：转载请务必注明本文来源及作者。 学如逆水行舟，不进则退； 心似平原走马，易放难收。 |
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