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在药物分子中，除碳氢氧氮后第五位重要的元素就是硫，含硫药物已经广泛应用于抗菌，抗炎，皮肤病和癌症等的治疗中。2011年美国销量前二十的药物中，有九个含有硫原子，分别是Plavix(氯吡格雷)，NexIUM(埃美索拉唑)，Seroquel(喹硫平)，Singulair(孟鲁司特钠),Crestor(瑞舒伐他汀),Cymbalta(度洛西汀)，Actos（匹格列酮），Zyprexa(奥氮平)和阿莫西林(见Figure. 1)。 Figure.1 2011年美国销量最高的九个含硫药物 硫，作为药用元素自古有之。在中国，最早就有葛洪用硫磺炼丹的记录，而在国外有机硫化合物入药最早可追踪至古埃及时期，当时的人们用含硫的软膏作为杀菌和防腐剂使用，古希腊时期也有用“硫浴”来治疗伤员的记录。近代（1920s），也有用硫来治疗风湿性关节炎的案例。 硫是人体必需元素，约占人体含量的0.25%。作为第三周期元素，硫元素有超过四种氧化价态，这使得硫元素在化合物分子中有多重表现形式，包括磺酰胺，砜，硫醚，硫酯（硫醇），噻吩（唑）等，研究人员甚至更加细分了磺酰胺键中硫和氮所连碳的原子类型等（具体见figure. 2） Figure.2 药物分子中硫原子的存在形式 含硫药物在制药史上有很重要的影响。首当其冲的就是1932年科学家发现的具有广谱抗菌活性的磺胺类药物，随后已经有超过150个磺胺类药物上市，抗菌谱更广泛，更长效，而且现今磺胺药物已经不仅仅用于抗菌，还拓展到了降血糖，抗炎，利尿，抗甲状腺，抗高血压，抗癌等领域。当然，磺胺类药物对于制药工业的发展的影响还有其另外一面。1937年美国田纳西一家药企开发的磺胺二甘醇口服剂型，造成了数百人的死亡，该事件最终促使FDA将药物的安全性进行量化操作，才有了现今的每日容许摄入剂量和每日耐受力剂量等安全标准。 青霉素，头孢类等β内酰胺结构是第二大类含硫药物，青霉素等抗生素的发现，发展对人类健康的影响，人们已经对它耳熟能详，在此就不再过多赘述。 噻唑和硫醚结构是第三大类含硫药物。重要的噻唑类药物包括非甾体抗炎药，如美洛昔康等。而硫醚结构药物在人体内往往是通过氧化还原成砜或者磺酰基来发挥生理作用。 值得一提的是，近年来一些药物化学家们开始设计一些特殊的硫结构分子，例如在分子中引入RSO2NHR′来调节分子的血脑屏障渗透性，异硫脲结构可用来治疗阿尔茨海默病病，SF5结构比三氟甲基具有更高的脂溶性和代谢稳定性等，这值得药物研究人员的关注。 氟，作为最小，吸电子作用最强的的卤素，近十年来含氟的药物也逐渐在麻醉，血液替代品，抗病毒，抗真菌抗炎，中枢神经系统药物研发中变得常见起来，但是真正进入市场的却很少。2011年美国TOP20的药物中仅有立普妥（阿托伐他汀），瑞舒伐他汀，艾司西酞普兰。一般而言，氟原子作为氢原子的生物电子等排体，氟的引入能够提高化合物的脂溶性，提高生物利用度，另外碳氟键的的稳定性能够提高代谢稳定性，降低用药剂量。当然也有一些特殊情况，当氟原子与临近的氧原子距离在3埃以内时候，化合物水溶性反而提高。 自1955年首个含氟药物被批准上市后，FDA迄今已经批准了225个含氟药物。但由于氟原子本身结构限制与之相匹配的化合价态多样性的限制，氟在药物分子中存在形式也比较少（见Figure. 3） Figure. 3 药物分子中氟原子的存在形式 与此带来的影响之一就是，含氟药物仍是远远落后于含硫药物。Table4显示，在12种常见疾病类别种，硫原子用量远远大于氟原子，仅有在感官器官疾病类别种，氟原子用量超过了硫原子，推测原因可能于在该类别药物种常用氟化的类固醇，糖皮质激素，前列腺素作为类似物（模拟物），发挥治疗效果。 硫元素作为仅次于碳氢氧氮的重要元素，在制药工业中的影响不言而喻，每个时期都有代表性药物上市，见Figure. 4。 Figure. 4 代表性的含硫药物 氟，作为四个卤素中最重要的一个，其优势远远超过氯，溴和碘,卤素之间的性质的差别也是巨大的，甚至会有由卤素间互相替换演变的出的新药见Figure. 5。 Figure. 5 氟烷和七氟烷 最后，希望通过对这些常见元素的分析，能够给药物化学家一些参考和灵感。 参考文献：J. Med. Chem. 2014, 57,2832−2842. 声明：转载请务必注明本文来源及作者。 |
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