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氟原子在药物分子设计中有很重要的应用。归类总结可分为两方面：一方面是影响化合物的物理化学性质和构象，另一方面就是影响化合物的代谢。本文将简要介绍氟在改变化合物的物理化学性质和优势构象方面的应用。 1Pka的改变化合物酸碱度的变化能够深刻的改变化合物与受体亲力，并且同过对化合物体内吸收过程的影响改变化合物的药代动力学性质和生物利用度。氟原子具有强烈的吸电子作用，它的存在能够极大的改变化合物中临近基团的酸碱度（例如Table 1）。 在抗抑郁药物分子3-哌啶吲哚系列化合物设计中（如Table 2所示），哌啶基三位氟原子的引入能够提高分子的酸性，进而提高该类分子的生物利用度，并且还可以提高分子对受体的亲和力（吲哚结构6位引入氟原子是为了阻断分子的代谢位点）。 2改变化合物的脂溶性脂溶性过高造成化合物的低溶解度常常会导致化合物口服后难以溶解被吸收。人们常常会误解认为氟原子的引入会增加化合物的脂溶性。事实上，芳香环上单氟和多氟取代或者氟原子能够与临位的原子形成π键共轭的情况下能够提高分子的脂溶性。但饱和烷基上的氟代或者三氟取代会因为氟原子的吸电作用降低其脂溶性，例如Table 4所示 3改变分子的优势构象氟原子的范德瓦尔斯半径为1.47埃介于氧（1.57）和氢（1.20）之间。因此氟原子对于受体的空间要求适应性更强，常用来取代氢或者替换含氧基团（如羟基）。三氟甲基（空间体积更接近与乙基）的引入会带来更大立体结构变化。这些空间体积结合高电负性会导致化合物优势构象的改变。例如：甲氧基苯和三氟甲氧基苯的优势构象就不一样，前者常见的是平面结构，而三氟甲氧基苯的三氟甲氧基在苯环平面外面，（二面角C-C-O-C的角度接近90°）。 例如：在CETP抑制剂的开发中（见Fig. 5），当R为四氟乙氧基时，活性是乙氧基取代活性的八倍，分子模拟表明正是由于R取代基在苯环平面的外侧，更利于化合物与靶蛋白结合的结合。 4氢键C-F键是一个高度非极化的化学键，能够形成弱氢键。一个经典的例子就是氟化的去甲肾上腺素（2F-NE和6F-NE见Fig . 8）其中二位取代的为α肾上腺素受体激动剂，六位取代的6F位β肾上腺素受体激动剂，究其原因就是分子内形成的氢键导致优势构象的改变引起的。 5静电作用相较于氢键，静电作用更加广泛的应用于药物分子设计中以增加目标分子与受体蛋白活性位点的亲和力。例如在凝血酶抑制剂的设计中，研究发现只有四位氟取代的分子活性大大增加，对这一系列化合物的log D 值的测定也不能很好的解释这一现象，后来对其进行蛋白结晶后发现四位的氟原子可以和靶蛋白活性位点中的羰基碳原子和临近α C-H形成静电作用，这种偶极的C–F…H–Ca 和C–F…C=O被认为是活性增加的原因（见Fig .9）。 参考文献; （1）Chem. Soc. Rev., 2008, 37,320–330 （2）Journal of Medicinal Chemistry, 2008, Vol. 51,No. 15,4359-4369 声明：转载请务必注明本文来源及作者。 |
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