【原】含氟化合物分子内氢键的19F NMR研究

氢键（Hydrogen Bond）是一种广泛存在于分子内或分子间的相互作用，强度介于共价作用与范德华作用之间，一般表示为“X-H···Y”，其中，“···”代表氢键， X-H是氢键供体，Y是氢键受体。氢键最常见的分类是分子间氢键和分子内氢键，目前已有多种手段来检测氢键的类型。分子内氢键的形成可以影响化合物的pKa、熔沸点、溶解性等诸多理化性质，能显著提高分子的膜渗透性和三维空间预组织性，在许多药物分子中引入氢键能提高药物的生物利用度，分子内氢键在超分子领域有着极为广泛的应用。

IUPAC对氢键的定义

(来源：Synthesis)

氟原子具有最大的电负性，氟原子核对电子束缚强，可极化性低，这也就意味着氟是很弱的氢键受体。在极性非质子溶剂中，这类氢键由于溶剂竞争的作用很难存在，但是，分子内氢键由于空间距离优势可在低浓度下形成。X-H···F的Gibbs自由能一般在1-4Kcal/mol，是极弱的氢键。目前，C-F键作为氢键受体的研究很多，可参考Champagne等人在Synthesis上发表的综述（DOI：10.1055/s-0034-1379537）。

最近，来自瑞士纳沙泰尔大学（University of Neuchatel）的Claudio Dalvit等人对2-chloro-6-fluoro-N-(4-fluoro-1-methyl-1H-indazol-3yl)benzamide（1）分子内氢键的核磁共振氟谱行为进行了详细系统的研究，他们发现吲唑环氟原子和苯环氟原子可与酰胺N-H形成氢键，氢键会导致氟与氟之间产生偶合。

化合物(1)的结构式

（来源：Journal of Fluorine Chemistry）

在299K下，作者分别在不同非质子溶剂对（1）进行了¹⁹F NMR质子去耦实验，为了避免分子间氢键的影响，分子（1）的浓度十分低（200 μM）。

（a）分子（1）的19F NMR谱图（b）JF-F参数实验

（来源：Journal of Fluorine Chemistry）

从上图我们可以发现，吲唑氟和苯基氟裂分为二重峰，F1和F2之间存在空间偶合，J_F-F与溶剂介电常数存在相关性，具体数值如下图所示：

 J_F-F偶合与溶剂介电常数之间的关系

（来源：Journal of Fluorine Chemistry）

J_F-F值随溶剂介电常数的增大而增大，这是由于F-F空间偶合与两个氟原子孤对电子的重叠程度相关，通常氟原子与氟原子会存在静电排斥作用，溶剂极性增大，排斥作用会被削弱，偶合常数增大。但纯水作溶剂不符合规律，原因在于水是良好的氢键给体和受体，会与分子内氢键形成竞争。

分子（1）有一个可旋转的酰胺结构，因此会产生很多构象，作者利用核磁对分子（1）的动力学现象进行了研究，两个氟原子处于同侧分子更稳定。

可旋转的酰胺结构

（来源：Journal of Fluorine Chemistry）

 氟谱对分子构象比例的研究

（来源：Journal of Fluorine Chemistry）

总结：
简而言之，该分子的酰胺结构可以自由旋转，从而得到不同的构象，当两个氟原子处于同侧时，会形成F···H···F分子内氢键，分子内氢键使F与F邻近，可以产生空间偶合作用。该偶合受溶剂影响较大，随着溶剂介电常数增大，F-F排斥减弱，偶合常数增大。分子内氢键在药物材料等领域有着广泛应用，作用力虽小，但对分子的结构、性质有着巨大的影响，分子内氢键微观行为的核磁研究对解释以及预测分子内氢键的性质有着重要的理论基础。

文章链接：http://www./science/article/pii/S0022113917302804?_rdoc=1&_fmt=high&_origin=gateway&_docanchor=&md5=b8429449ccfc9c30159a5f9aeaa92ffb

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