 MDR-TB标准短程化疗方案的有效性和安全性：个体患者数据荟萃分析和汇总数据荟萃分析 先森君：STREAM试验是全球第一个开展的大样本、多中心、含注射剂短程化疗方案的非劣性随机对照试验，206例MDR-TB患者总体治疗成功率达87.9%；基于该研究，后续陆续开展了诸多含注射剂的短程化疗方案。随着抗结核新药的不断引入，全口服短程化疗方案逐渐成为当前MDR-TB方案设计的趋势之一。但总体而言，对于部分患者和地区，含注射剂方案仍有可能长期存续，因此如何看待孟加拉方案的适用性值得进一步推敲。先森君就2017《European Respiratory Journal》杂志上一相关论著进行摘译，以此展示对标准短程化疗方案疗效的考量。 ▎研究背景 每年约有48万人感染耐多药肺结核病（MDR-TB）。世界卫生组织（WHO）关于MDR-TB诊疗指南的循证依据来自对既往9153例MDR-TB患者的个体化荟萃分析（IPD荟萃分析），该研究表明既往未接受过抗结核治疗的患者若接受二线注射剂8个月（强化期）以及总体治疗时间持续20个月，获治疗成功的可能性更大。MDR-TB长程化疗方案治疗周期长、疾病负担重以及不良反应多致耐受性差等，给患者以及结核病疫情防控带来严峻负担，故近年来MDR-TB短程化疗方案愈加引起关注。2010年，Damien基金会和国际防痨和肺病联合会（the Union）在孟加拉共同发起了一项观察性研究，MDR-TB患者接受9-11个月、由卡那霉素、高剂量加替沙星、丙硫异烟胺、高剂量异烟肼、氯法齐明、吡嗪酰胺以及乙胺丁醇组成的标准短程化疗方案，即孟加拉方案，该研究结果表明88%的患者实现无复发治愈结局。 本次研究旨在针对涉及这一标准短程化疗方案的过往观察行研究进行荟萃分析，主要目的是估计接受标准短程化疗方案的MDR-TB患者获治疗成功结局的概率，次要目的是探求导致接受标准短程化疗方案的MDR-TB患者发生治疗失败/复发、死亡以及失访等事件的风险因素，评估患者发生获得性耐药的概率以及计算发生不良事件的患者比例，以期为后续WHO制定MDR-TB诊疗指南提供相关循证依据。 ▎研究方法 ■ 1. 文献检索与数据摘取 检索Medline、Embase和Cochrane Library数据库，检索词包括“耐多药结核病”、药品名称以及治疗结局，发表时间在2009年至2015年8月。两位研究者独立审阅检索到的文献的标题和摘要，将涉及长程方案的研究与短程方案的研究区分开来，未发表的研究借助WHO与the Union与研究者联系病获取相应数据。 文献及患者的纳入标准如下：①研究采用前瞻性试验设计；②入组患者经表型/分子药敏试验证实为耐多药结核病患者（MDR-TB）或利福平耐药结核病患者（RR-TB）；③患者接受≤12个月的标准短程化疗方案，或接受的化疗方案设计基于孟加拉方案；④通过伦理审核的研究，或所有入组患者均签署知情同意书（考虑到当前短程方案仅用于科学研究）；⑤治疗结局采用标准评价指标进行定义；⑥入组的绝大部分患者可以获取如下信息：年龄、性别、既往抗结核治疗史、DST以及给药方案（包括药物组合和作用剂量）；排除标准：①采用其他的或并不基于孟加拉方案进行设计的短程化疗方案；②考虑到异烟肼在孟加拉方案中同样适用，故需排除异烟肼敏感的患者以避免高估证实为MDR-TB患者的治疗有效性；③对于正在进行中的研究，排除开始时间不满一年的研究以及未能提供相关数据的研究；④排除所有不满足纳入标准的文献。 对于适合进行汇总数据荟萃分析的文献，研究者适用标准的表格对相关数据进行摘取；对于适合开展IPD荟萃分析的文献，主要变量取决于原始数据的情况。 ■ 2. 指标定义 治疗成功、失败、患者死亡、失访以及复发等治疗结局均以原始文献定义为准，其中治疗成功包括患者治愈或者完成治疗方案；考虑到疾病复发相关数据较少，将治疗失败与疾病复归为一类，即失败/复发；痰培养阴转定义为连续2次痰培养为阴性，期间间隔30天，并记录首次痰培养阴性时间为痰培养阴转时间；患者的不良事件（AE）采用相关量表进行分级评价（https://rsc.niaid.）。 ■ 3. 统计分析 首先，进行汇总数据荟萃分析，定义如下3种治疗失败结局来估计接受标准短程化疗方案的MDR-TB患者治疗成功的合并比例，包括：①治疗失败/复发；②治疗失败/复发或患者死亡；③治疗失败/复发、患者死亡或失访；其次，基于IPD荟萃分析，构建广义线性混合模型以评估患者的基线指标或其是否发生痰培养阴转同以下治疗结局之间的关联性，包括：①治疗失败/复发 vs. 治疗成功；②患者死亡 vs. 生存（治疗失败/复发或治疗成功）；③患者失访 vs. 生存；随后，关注患者不良事件的发生情况，重新计算各项研究中患者AE发生比例，并按严重程度进行分级统计，尤其关注3级或3级AE的汇总比例；最后，考虑到获得性耐药事件发生较少，进对其相关检测结果进行报告。上述所有分析借助SAS和R统计软件进行。 ▎研究结果 ■ 1. 文献纳排情况 在本次研究中，共计检索到既往已经发表相关文献3篇、2项正在进行中并且可获得随访时间至少1年以上的研究，5项研究分别来自孟加拉国、喀麦隆、尼日尔和乌兹别克斯坦和斯威士兰。不同研究的纳排标准有所不同，值得注意的是，在乌兹别克斯坦和斯威士兰，基线莫西沙星耐药是排除标准之一；而在3项已经发表的研究中，MDR-TB患者基线氟喹诺酮类药物药物耐药不作为入组的排除标准。具体信息详见表1。 表1 纳入分析文献的具体信息 （1：患者对氧氟沙星耐药但对莫西沙星敏感可以予以纳入；2：同时对卡那霉素和其他任一二线注射剂耐药。） ■ 2. 纳入分析患者情况及其基线数据 5项研究共计纳入1279例患者，其中373例MDR-TB患者未能启动短程化疗方案，占比29%，原因在于：①既往二线抗结核药物治疗史（n=85）；②启动治疗前患者失访（n=74）；③基线耐药条件不符合纳入标准（n=42，其中3例为XDR-TB患者）；④启动治疗前患者死亡（n=29）；110例患者于治疗过程中因启动治疗时间不足1年等原因被排除，共计纳入796例患者，其中MDR-TB患者782例，占比98.4%；RR-TB患者13例，占比1.65%。 表3总结了入组患者的基线特征。各个人群的年龄分布相似；女性患者比例（孟加拉国和尼日尔最低）和原发性MDR-TB患者比例在不同国家之中存在差异（乌兹别克斯坦和斯威士兰常见，其他国家少见）；HIV共感染比例在斯威士兰最高，大多数HIV感染患者军启动相应抗逆转录治疗；氟喹诺酮类药物耐药在孟加拉国最为常见，耐药率为13%；在乌兹别克斯坦，有31%的患者发生基线二线注射剂耐药；在乌兹别克斯坦和斯威士兰，大多数参与者发生吡嗪酰胺耐药。详见表2。 表2 入组患者各项参数 ■ 3. 汇总数据荟萃分析结果 接受标准短程化疗方案的MDR-TB患者发生治疗成功 vs. 失败/复发的风险比是97.0%（95%CI：80.1-93.9%）、治疗成功vs. 失败/复发或死亡的风险比是88.1%（95%CI：78.1-93.9%）、治疗成功vs. 失败/复发、死亡或失访的风险比是83.0%（95%CI：71.9-90.3%），依次见图1a、1b、1c。 图1 标准短程化疗方案IPD荟萃分析与汇总数据荟萃分析结果 ■ 4. IPD荟萃分析及治疗结局相关因素分析结果 MDR-TB患者接受标准短程化疗方案后，2个月内未发生痰培养阴转、使用莫西沙星而非加替沙星、基线氟喹诺酮类药物耐药以及基线吡嗪酰胺耐药与患者治疗失败/复发显著相关；MDR-TB患者合并感染HIV与患者死亡显著相关；接受治疗后2个月内痰培养未阴转患者发生失访的可能性显著增大； 表3 患者治疗结局相关的风险因素 此外，本次研究表明，氟喹诺酮类药物、吡嗪酰胺基线敏感的MDR-TB患者治疗成功率最高，二者均耐药的患者治疗成功率最低。详见表4。 表4 氟喹诺酮类药物和吡嗪酰胺联合耐药对治疗成功率的影响 ■ 5. 获得性耐药情况 针对三项可以开展IPD荟萃分析的研究进行分析，发现在21例发生治疗失败/复发的患者中，有4例发生获得性耐药，2例患者发展为XDR-TB。 表5 患者获得性耐药发生情况 ■ 6. 不良事件发生情况 本次研究中获得不良事件数据有限。4项研究共计303例MDR-TB患者报告了55项3级或4级AE，占比18.4%（95%CI: 12.1-26.2%），详见表6。孟加拉国21例和尼日尔6例患者因使用高剂量加替沙星出现高血糖，占比分别为4%、9%。 表6 患者AE发生情况 ▎结果讨论 ■ 1. 谨慎看待标准短程化疗方案高治疗成功率这一结果 本次荟萃分析结果表明29%的MDR-TB患者未能启动标准短程化疗方案，而83%接受标准短程化疗方案的患者中获得治疗成功，这一发现符合WHO建议，即对既往未接受过二线抗结核药物治疗，以及对氟喹诺酮类药物和二线注射剂敏感的MDR-TB患者，可以采用标准短程化疗方案。同时，应当谨慎看待本次荟萃分析得到的治疗成功率汇总数据，原因在于：①进行荟萃分析前仔细选择了相应适合的受试者进行分析，导致排除了失败、死亡或失访发生风险较高的群体，存在一定偏倚并导致结果差异；②不同人群存在一定差异，在本次研究中，乌兹别克斯坦和斯威士兰队列成功率较低且存在一定异质性，这一现象也提示不同人群对于标准短程化疗方案的适应性存在一定差异，需要更大量、更多元人群进行验证；③本次研究纳入的标准短程方案并未与同一时空下常规长程方案进行随机对照试验，故无法排除选择偏倚或混杂因素的局限性。综上，应当谨慎看待本次针对短程化疗方案荟萃分析得到的高治疗成功率。 ■ 2. 针对MDR-TB患者开展基线DST的重要性 通过对氟喹诺酮类药物和吡嗪酰胺联合耐药的分析，表明二者均耐药与患者治疗失败/复发风险相关，虽然整体数据差异较小（即大多数对氟喹诺酮类耐药或吡嗪酰胺耐药的患者也能实现＞80%，且对二者均耐药的患者治疗成功率为73%），但这一发现仍旧强调对MDR-TB患者开展基线DST的重要性。因其他药物的耐药数据相对缺乏，故在本次研究中未能确定其他药物耐药对患者接受标准短程化疗方案治疗结局的影响。 ■ 3. 本次研究的不足 首先，本次研究中来自孟加拉国的患者数据占主导地位，且在排除该研究后的敏感性分析中，成功 vs. 失败/复发或死亡的汇总数据与主要分析结果相似，故可能存在一定偏倚与异质性；其次，纳入文献有限且排除部分正在进行中的研究；最后，在本次荟萃分析中，未能对潜在混杂因素进行校正。 研究结论 本次荟萃分析结果表明标准短程化疗方案治疗基线氟喹诺酮类、吡嗪酰胺和二线注射剂敏感的MDR-TB患者可获得高治疗成功率，但其适用人群、适用环境以及纳排标准仍有待借助开展更多药物的DST、临床随机试验以及同标准长程方案的非劣性研究来进一步探索。 原文标题：Effectiveness and safety of standardized shorter regimens for multidrug-resistant tuberculosis: individual patient data and aggregate data meta-analyses. 文献来源：Eur Respir J. 2017 Jul 27;50(1):1700061. http:///10.1183/13993003.00061-2017. |
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