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目前，结核病仍是全球重要的公共卫生问题，全球每年发病患者数达1000万例，中国每年也有近100万例的结核病患者。其中，敏感结核病的治疗成功率＞90%，而全球耐药结核病的治愈率仅为50%左右，耐药患者的治疗一直是国内外关注的重点。 在第九届国际肝病及感染病诊疗方法新进展学术研讨会上，首都医科大学附属北京胸科医院初乃惠教授分享“耐药结核病治疗进展”，感染前沿特将精华部分整理成文，以飨读者。 一、耐药结核病治疗药物 1WHO耐多药或利福平耐药结核治疗方案的药物分组 A组首选药物，包括左氧氟沙星（或莫西沙星）、贝达喹啉和利奈唑胺；B组次选药物，需加入一种或两种药物，包括氯法齐明、环丝氨酸（或特利齐酮）；C组备选药物，即如果使用A组和B组中的药物仍无法组成有效方案，则需加入C组药物，其包括乙胺丁醇、德拉马尼、吡嗪酰胺、亚胺培南-西司他丁（或美罗培南）、阿米卡星（或链霉素）、乙硫异烟胺（或丙硫异烟胺）、对氨基水杨酸。 2化学治疗的基本原则 对所有诊断明确的MDR‑TB或RR‑TB患者应给予及时治疗，但选用何种治疗方案均应征得患者的知情同意。治疗前需进行表型药敏试验（drug susceptibility testing，DST），有条件应同时采用快速分子药敏检测。应基于患者药敏试验结果、药物的可及性以及既往用药史等选用抗结核药物制定治疗方案。 长程治疗方案可为标准化，也可为个体化，并可全程口服用药。对所有MDR‑TB或RR‑TB患者应采取全程督导下的化学治疗。 需对所有纳入MDR‑TB或RR‑TB治疗的患者积极开展抗结核药物安全性监测和管理（active TB drug safety monitoring and management，aDSM），及时发现并处理抗结核药物的不良反应。药物的剂量应根据患者的体重而定。 3化学治疗的方式 治疗方式分为标准治疗方案和个体化治疗方案两种，其中标准治疗方案中包括常规标准治疗方案和短程标准治疗方案。 在治疗方式的具体选择上，优先选择短程标准治疗方案，其次为常规标准治疗方案，标准方案不符合或失败后选择个性化治疗方案。 4抗结核药物的基本使用方法 五项基本原则：结核病的化学治疗强调早期、联合、适量、规律和全程用药 ，尤其重点强调以下三点： （1）早期 明确诊断及时用药，有利于耐药结核病患者早日康复，控制耐药MTB的进一步传播，有效减低其对家庭和社会的危害。 （2）联合
（3）适量 耐药结核病的化疗能否成功，在很大程度上取决于药品剂量是否到位。不分年龄、不按体质量（kg）、不考虑患者既往肝肾功能等基本情况，固定一种剂量的做法是不可取的。 二、短程治疗方案 1含注射剂的孟加拉方案短程治疗方案 孟加拉国采用短化方案治疗MDR-TB的队列研究显示即使不引入新药也能获得较好的治疗转归。4K-C-G-E-H-Z-P/5G-E-Z-C（C=clofazimine，氯法齐明；G=gatifloxacin，加替沙星；K=kanamycin，卡那霉素；P=prothionamide，丙硫异烟胺）2010年206例MDR-TB患者总体治疗成功率达到87.9%。 （1）STREAM-I：验证孟加拉方案的有效性与安全性 全球第一个针对耐多药结核的大样本、多中心、随机对照试验，非劣性试验设计，研究对象424例，短程组282例，长程组142例。 A组：对照方案，采用当地使用的WHO推荐的MDR-TB治疗方案。 B组：试验方案，4K-C-M-E-H-Z-P/5M-E-Z-C，与孟加拉国采用的方案高度相似，区别只是用高剂量的莫西沙星代替了高剂量的加替沙星。 （2）STREAM-I：结果 主要疗效结局是132周时的良好状态  （3）WHO推荐的含注射剂的短程治疗方案 4-6Am(Cm)-Mfx(Lfx) 总疗程9~12个月，强化期4个月（若痰涂片未阴转则延长至6个月），巩固期5个月，可延长至6个月。如果治疗6个月末痰培养阳性，患者出现新的耐药，建议转入长程治疗。 2贝达喹啉替换注射剂的RR/MDR-TB短程化疗方案 推荐9-12个月含贝达喹啉全口服短程方案用于MDR/RR-TB患者（未暴露于二线药物，无氟喹诺酮类耐药）。 3全口服化疗方案-Nix-TB Nix-TB是一项在南非3个研究中心开展的开放标签的单臂临床试验。旨在评估贝达喹啉，PA-824，利奈唑胺（BPaL）联合化疗方案治疗≥14岁XDR-TB或无法耐受治疗方案/治疗无反应的耐多药肺结核患者（DR-TB）的安全性和有效性。  评估每日单次给药，是否可降低高于线粒体蛋白质合成毒性的潜在阈值的药物暴露量，进而可能具有较小的临床毒性。 （1）主要疗效终点以及次要疗效终点 主要疗效终点：细菌学或临床治疗失败或治疗结束后6个月复发（不良治疗结局）的发生率。 次要疗效终点：
（2）NIX-TB结果  （3）NIX-TB随访2年结果 2021年3月CROI会议发布，经过两年的随访，仍有90%的高耐药结核病患者存活，并在完成治疗后很长时间保持健康。周围神经病变（无力、麻木和疼痛，通常发生在手足）是与使用利奈唑胺相关的严重副作用。长期随访显示，大多数患者使用利奈唑胺的神经病变消失。 在入组时未报告神经病变症状的84例患者中，57例在BPaL治疗6个月后报告了中度或重度神经病变症状（足部或腿部、疼痛或灼热）。对这些患者进行了两年以上的随访，发现神经病变已明显消退，约80%的受累患者报告无症状。 24个月随访结果  4全口服短程化学治疗方案的探索 一项针对2016年1月-2019年6月在尼日尔开始短程化疗的利福平耐药患者的回顾性队列研究，进行系统听力监测，在强化期每两个月进行一次听力测定。使用利奈唑胺1个月者占25%（4/16），2个月者占50%（8/16），3个月者占18.8%（3/16），4个月者占6.2%（1/16）。  （1）LZD替代的短程方案 年随访数据显示，161例治愈患者中，1例复发（注射剂短程方案）。 LZD替换注射剂可作为患者出现耳毒性等不良事件时的有效选择，且表现出更好的有效性。利奈唑胺的使用与严重不良事件显著相关（风险比8.9；95%CI 2.5-31.5；p = 0.001）。 （2）含9个月Bdq的全口服短疗程 一项格鲁吉亚研究对全口服短程化学治疗方案9Bdq-Lzd-Lfx-Cfz-Cs的疗效和安全性进行了评估。在纳入的25例患者中，21例完成9个月疗程，4例因为影像学改善不明显延长疗程，平均治疗时间为9.2个月。治疗4个月末，在基线痰培养阳性的16例患者中痰培养阴转率为88%（14/16）。治疗过程中2例发生治疗相关严重不良反应，均在暂时停药后缓解。 2022年WHO关于耐药结核病治疗关键变化的快速通告 1 关键更新1 6个月短程BPaLM方案 由贝达喹啉、普托马尼、利奈唑胺（600mg）和莫西沙星组成的6个月方案可替代原有的9个月或更长（>18个月）的治疗方案。当氟喹诺酮类耐药时，可去掉BPaLM中的莫西沙星。若治疗反应欠佳（治疗4个月时痰培养仍然阳性），总疗程可延长至9个月。 2 关键更新2 9个月全口服含贝达喹啉的治疗方案 现行WHO指南（2020年版本）推荐的全口服方案：4-6Bdq[6]-Lfx[Mfx]-Eto-E-Z-Hh-Cfz/5 Lfx[Mfx]-Cfz-Z-E，可以把乙硫异烟胺替换为2个月利奈唑胺（600mg）。 三、长程治疗方案 1药物分组  2RR/MDR-TB长程化疗方案 MDR/RR-TB患者使用长程方案时，首选A组所有药物和B组一种药物构成四个药物的有效方案，如BDQ停用时确保剩余方案依旧有三种有效药物。如A组药物只能选择1-2种，B组药物应该都被选择。如A组、B组药物无法构成有效方案，则选择C组药物。（有条件推荐） MDR-TB长程方案中应包含BDQ。（6-17岁：有条件推荐；≥18岁：强推荐） 总结
专家简介  初乃惠｜教授 首都医科大学附属北京胸科医院，结核科主任，药物临床试验机构办公室主任，2级教授，主任医师，博士研究生导师 中国防痨协会临床试验专业分会主任委员 中国防痨协会NTM专业分会副主任委员 北京防痨协会副理事长 北京医学会结核病学分会副主任委员 国家药监局药物评审专家，临床试验数据核查员 中国防痨杂志副主编，中华结核和呼吸杂志等编委 国家重大新药创制专项课题负责人，发表论文一百余篇，SCI三十余篇，主编专著4部、北京市科技进步二等奖等 整理/感染前沿 审校/初乃惠教授 |
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