|
者比例约37.6%。根据不同国家心衰患者住院注册显示，心衰住院患者基线合并房颤的比例为24%～44%[2]。心衰与房颤共存率较高的可能原因是二者存在相同的致病因素，如高血压、冠心病、年龄、糖尿病、肥胖和瓣膜功能不全等。心衰是房颤的独立危险因素，但房颤会加重心衰，心房颤动过快也可能会导致心衰[3]。心衰同时也可能合并多种类型的室性心律失常，如室性早搏、持续性室速、室扑和非持续性室速。虽然目前已经有了心电图、动态心电图和植入装置等多种评估方式，但仍然难以准确对其进行评估[4]。 《新英格兰医学杂志》公布的最新临床研究结果显示[5]，心衰和房颤这2种常见的心脏疾病并发率极高。心衰和房颤的结合可以导致显著的血液动力学异常，并使发病率和死亡率增多。与常用的抗心律失常药物相比，导管消融法明显优于胺碘酮，在持续性房颤患者中能很好地维持窦性心律并改善左室功能。但对导管消融手术跟踪治疗发现，3年后消融在降低死亡率方面的优势并没有体现出来。因此，根据中医药理论，从中药中找到对心律失常与心衰并发症的有效治疗药物是目前亟待解决的问题。根据相关文献报道[6]，“脉结代、心动悸”有可能是心律失常与心衰合并症的中医临床综合表现。本文从现有心衰和心律失常临床用药和治疗手段入手，梳理了治疗这2种疾病的传统中药方剂与单味药，并对经典名方炙甘草汤及其衍生的现代中药如稳心颗粒进行系统探究。结合网络药理学对心衰和心律失常共同靶标进行分析，并对稳心颗粒成分作用靶点进行预测，探讨中医治疗“脉结代、心动悸”的科学内涵。 1 心律失常与心衰的临床治疗手段及其局限性 1.1 心律失常的常规临床治疗 心律失常的非药物治疗手段主要包括射频消融、外科手术、埋藏式心律转复除颤器植入技术和植入心脏起搏器等，但化学药和器械辅助治疗都存在着部分程度的不良反应和局限性。不同患者的年龄以及其心、肺功能会有较大的差异，同时还可能有不同的基础疾病和并发症，心律失常不是独立发生的疾病，因此用于抗心律失常的药物就会有很大的局限性[8]。 1.2 心衰的临床治疗 慢性心衰是临床常见的危重疾病之一，常规的治疗药物包括：（1）利尿剂，治疗心衰的基础是利尿剂的合理应用，利尿剂可以减轻和消除肺循环、体循环不畅所引起的瘀血或水肿。但电解质紊乱、肾功能损伤是其可能常见的不良反应。（2）醛固酮受体阻滞剂，如果患者的心功能较差，在我国醛固酮系统（RAAS）阻断剂，包括血管紧张素II受体拮抗剂和血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI），可有效逆转心室肥厚，心室重塑得以延缓，并减轻心脏前负荷以及后负荷。但常见的不良反应有咳嗽、喉头水肿、低血压和高血钾等。（4）选择性β受体阻滞剂，通过上调β受体，降低心肌细胞钙离子内流，增强心肌收缩力。其可能出现的不良反应包括：心衰加重、体液潴留加重、低血压等。此外，正性肌力药物如洋地黄类强心苷可提高心肌收缩力，增加心排血量，改善心衰的临床状况，其副作用包括洋地黄中毒、电解质紊乱等[9]。 2 中医药治疗心律失常与心衰的溯源与概述 2.1 中医药治疗心律失常的溯源与概述 心律失常是指心律起源部位和心博节律、频率以及冲动传导等任何一项或多项出现异常，是临床上常见的心血管疾病之一。我国中医学早已有对心律失常的描述，《金匮要略》曰：“寸口脉动而弱，动则为惊，弱则为悸”；《丹溪心法》曰：“惊悸者虚，怔忡无时，血少者多，有思虑便动属虚；时作时止者痰因火动”；《素问·举痛论篇》曰：“惊则心无所倚，神无所归，虑无所定，故气乱矣”；《济生方》曰：“夫怔忡者，此心血不足也”。 2.1.1 治疗心律失常的中药复方 随着中西医结合临床实践和实验研究的进展不断深入，中药复方治疗心律失常疗效确切，可以有效减轻临床症状。王中原等[10]研究证明黄松胶囊可以明显减少冠状动脉缺血再灌注性心律失常的发生，采用结扎大鼠冠状动脉左前降支的实验方法，可有效降低去甲肾上腺素、Ca2+等的含量。冯妍等[11]采用冠心病快速心律失常模型研究养心颗粒，结果证实养心颗粒可以使快速性心律失常的出现时间延迟、发病持续时间缩短。蔡小军等[12]通过实验证明通脉养心丸能显著缩短肾上腺素所致心律失常的潜伏期和持续时间，降低心律失常发生率。雷燕等[7]通过参松养心胶囊与化学药的随机双盲对照试验，结果证明在有效治疗器质性室性早搏方面参松养心胶囊要明显优于盐酸美西律，同时在治疗阵发性房颤与改善症状方面要比普罗帕酮更具有明显的优势，并对缓慢性心律失常也有很好的治疗作用。 2.1.2 治疗心律失常的单味中药及其有效成分 在对复方中药进行研究的同时，对单味中药的抗心律失常机制也进行了探讨，如苦参、延胡索、甘草、甘松、人参、三七等。研究表明苦参碱可以有效治疗结扎冠状动脉左前降支、乌头碱和缺血再灌注诱发的大鼠室性心律失常，其作用机制可能是缩短了心肌细胞动作电位时长[13-15]。并且氧化苦参碱对房性和室性心律失常都有显著的疗效[16]。延胡索中的一种生物碱颅通定，除了有镇静、镇痛、降压、催眠等作用外，同时还能延长心肌细胞动作电位有效不应期及动作电位时程（APD），并可有效阻滞钾离子外流和钙离子内流，从而发挥对心律失常的治疗作用[17]。甘草中所含的总黄酮能有效缓解氯仿所引起的小鼠室颤，使乌头碱导致的小鼠心律失常潜伏期明显延长，还可有效治疗箭毒苷诱发豚鼠出现的室性心动过速、室性早搏和室颤[18]。甘松中有效成分抗心律失常作用与其阻滞多种膜离子通道有关，推断其可能的机制是通过阻滞瞬时外向钾通道、快速钠通道、延迟整流钾通道等改变动作电位时长而发挥作用。其他相关研究表明，甘松有效成分可以延长离体心脏的有效不应期时程，并能有效治疗肾上腺素引起的心律失常[19-20]。葛郁芝等[21]研究证明甘松挥发油在加速快钠通道失活的同时还抑制了快钠通道激活，并且对电压依赖性钠通道失活作用是可逆的。人参皂苷Re、Rg1、Rh、Ro等均为抗心律失常的有效成分，这些单体成分能有效抑制钙离子通道的表达，其中作用最强的单体成分是人参皂苷Re，与胺碘酮作用相类似，但临床实验表明并没有肺纤维化和甲状腺功能紊乱等不良反应产生[22-23]。陈彩霞等[24]研究证明对于触发性室性心律失常，人参皂苷Re治疗效果显著，并且还可以有效降低儿茶酚胺类药物对心脏产生的毒副作用。三七总皂苷中的多种成分能够对结扎大鼠冠状动脉左前降支诱发的心律失常有很好的拮抗作用，同时还能有效抑制钙离子通道，并且还具有降压、减慢心率的作用[25-26]。 2.2 中医药治疗心衰的溯源与概述 慢性充血性心衰又称慢性心衰（chronic heart failure，CHF）。随着人口老龄化趋势的加快，心衰已经成为人类健康的一大“杀手”，因为很多心血管方面的疾病最终可能转归为心衰。慢性心衰的发病率逐年升高，近5年存活率与恶性肿瘤相仿。心衰的临床症状表现为心悸胸闷、脘腹胀满、动则气喘，甚则喘息不能平卧、形寒肢冷、四肢水肿、颜面发绀、烦躁不安、小便短少、大便溏泻，舌质淡、苔白，脉沉细无力或结代等[27]。 2.2.1 治疗心衰的中药复方 由于心衰涉及到相关的脏器比较多，病理机制相对复杂，症状和体征各不相同，所以目前在临床上还没有统一的辨证分型。根据中医辨证论治原则，汪慰寒教授根据自己多年的从医经验，以气血阴阳为根本，将本病大概分为6个证型：心阳虚脱证，宜回阳救逆，方用参附龙骨牡蛎汤或参附汤（明·《正体类要》，）；心气亏虚证，宜补益心气，方用养心汤（宋·《仁斋直指方论》）或保元汤（明·《博爱心鉴》）加减；气阴两虚证，宜益气敛阴，方用炙甘草汤（东汉·《伤寒论》）或生脉散（金·《医学启源》）加减；肾不纳气、肺肾两虚证，宜补肾纳气，方用大补元煎（《景岳全书》，明）或人参蛤蚧散（《博济方》，宋）；气虚血瘀证，宜益气化瘀，方用血府逐瘀汤加生脉散（清·《医林改错》）；阳虚水泛证，宜温阳利水，方用五苓散（ 2.2.2 治疗心衰的主要单味中药 （1）人参：可有效治疗心衰。《滇南本草》记载人参：“治阴阳不足，肺气虚弱”。其对心脏的作用与强心苷类似，可提高心肌收缩力。人参可以促进心肌生成，从而对心脏起到保护作用，通过对自由基的抗氧化和对脂质的抗过氧化作用而达到保护心肌细胞的目的[29]。 （2）黄芪：《神农本草经》记载黄芪为“补药之长”，是临床上常用的抗心衰药，具有利水消肿、益气升阳的功效。黄芪总皂苷通过干预心室结构重塑、改善心肌泵血功能和调控神经内分泌系统从而可有效治疗心衰[30]。 （3）大黄：大黄具有保护胃肠道黏膜、泻下等作用，帮助肠道快速清除体内毒素。大黄通过抑制肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等细胞炎症因子，消除氧化应激，达到胃肠道抗炎作用，有效治疗重度心衰[31]。 （4）丹参：丹参中的丹酚酸可以抑制微血栓的形成，其作用机制是通过阻止血小板的黏附。同时丹参还具有改善微循环的作用，通过增加纤溶酶活性，使已经形成的微血栓加速溶解。丹参可以增加冠脉血流量，从而有效降低冠脉循环阻力；提高肺部血容量，以解除肺部血管痉挛[32]。 3 炙甘草汤及其衍生方稳心颗粒的临床研究 3.1 炙甘草汤的药理学研究 炙甘草汤最早记载于东汉张仲景的《伤寒论》：“伤寒，脉结代，心动悸，炙甘草汤主之”。此方的组成：“炙甘草（4两）、生姜（3两）、人参（2两）、生地黄（1斤）、桂枝（去皮，3两）、阿胶（2两）、[36]。炙甘草汤可能是通过阻滞K+通道电流或激活L型Ca2+通道电流等[37-38]；明显拮抗缺血缺氧导致的心肌细胞APD、50%复极化时程（APD50）和90%复极化时程（APD90）缩短，并使IV相自动去极化速度及自发放电频率逐渐加快，基本恢复正常的节律，而显示出明显的抗心律失常作用[39]。炙甘草汤含药血清通过抑制K+通道电流使心肌细胞APD延长，从而有效治疗心律失常[40]。 此外，引起跨心肌壁复极不均一性的主要电流就是K+通道电流[41]，炙甘草汤含药血清通过抑制K+通道电流从而减少心肌跨壁复极的不均性，使跨壁折返微环路的形成减少，有效降低尖端扭转型室性心动过速等心律失常的发生率[42]。通过查阅与炙甘草汤相关的文献研究显示，该方以治疗心律失常为主，另外还有效治疗小儿迁延性腹泻、老年慢性便秘、白细胞减少症等。 3.2 稳心颗粒的临床研究 稳心颗粒是在炙甘草汤的基础上研制而来，是我国用于治疗心律失常的第1个批准上市的中成药，广泛应用于临床，与不同种类的抗心律失常化学药联用效果更好，可以用于各种不同类型的心律失常的治疗，如快速性心律失常、室性早搏、心动过缓等[7]。稳心颗粒的方剂组成：党参、黄精、三七、琥珀、甘松；方中君药为党参，性平、味甘，归脾经，能补中益气、养血生津、定惊悸，可有效防止血栓形成，能明显抑制二磷酸腺苷诱导的血小板聚集；黄精为臣药，性平、味甘，能补脾益气、滋养心阴，用于辅助党参益气生血，可以抗动脉粥样硬化，增加冠脉血流量；琥珀与三七共为佐药，琥珀甘平，活血化瘀、平肝安神，有镇静、利尿的作用；三七性温，甘而微苦，化瘀止血、活血定痛，兼有补益之功，可改善微循环；甘松为使药，性温、味甘，能疏肝理气、开郁醒脾，使君药、臣药补而不滞[43-44]。 付蓉[45]将稳心颗粒用于治疗冠心病心绞痛，可明显改善心电图与临床症状，作用机制可能为改善微循环、改善心功能、增强心肌收缩力等。陈丽茹等[46]临床实验推测，稳心颗粒可能通过促进细胞代谢，减轻心肌间质水肿、充血并扩张冠状动脉等，有效治疗病毒性心肌炎。闰莉梅[47]临床研究发现，依据甲亢患者的实际情况在常规治疗甲亢的基础上加入稳心颗粒，对甲亢引起的心律失常能够起到良好的治疗效果。赵彩明[48]研究了稳心颗粒对肺心病的治疗作用，在常规治疗的基础上，给患者每天服用正常剂量的稳心颗粒，结果显示患者胸闷腹胀症状减轻，呼吸困难症状发作频率减少，将心律失常稳定在可控范围之内，同时急性发作次数减少。 4 稳心颗粒的基础研究 在稳心颗粒的化学研究方面，吴红华等[49]采用顶空固相微萃取与气质联用技术对稳心颗粒中挥发性成分进行了提取及分析，鉴定得到了50多种化合物，其中占总挥发性成分的70%左右。并且鉴定出的几种主要挥发性成分与甘松挥发油中的成分基本一致。通过对稳心颗粒中的化学成分进行分析，为进一步探究稳心颗粒药效物质基础提供了科学依据，并为其质量控制奠定了实验基础。同时对稳心颗粒中各单味药的化学研究，也有了较大的进展。 在其作用机制方面，Hu等[50]研究证明，稳心颗粒可以选择性抑制心房钠通道的稳态失活，降低细胞静息膜电位，安全有效的治疗心律失常。Hou等[51]通过实验证明，稳心颗粒通过选择性抑制心脏浦肯野细胞上的晚钠电流而发挥治疗心律失常的作用。Zheng等[52]通过对心肌梗死兔子的mRNA研究结果显示，稳心颗粒可以降低炎症相关基因（CX3CR1、MRC1和FPR1）的表达、抑制细胞凋亡，并促进血管新生等，在治疗心肌梗死方面有很大的前景。Wu等[53]通过对结扎性心肌梗死大鼠miRNA表达谱的研究发现，稳心颗粒可能通过调控miR-1、miR-133、Cx43和Cx45在基因水平上的表达从而发挥治疗心肌梗死的作用。 如图1所示，预测出124种活性成分与30种靶标蛋白共产生了216条关系。 有些活性成分具有多靶标作用，其中蓝色代表化合物来源于党参，红色来源于黄精，绿色来源于三七，紫色来源于甘松。 5 展望 慢性心衰可能并发多种心律失常，临床上常见的有房性和室性心律失常，其中临床意义尤为重要的包括房颤、室颤和室速。另一方面，心律失常同时也可能诱发心衰，使病情加重，对治疗后的恢复产生不利影响[55]。心衰期间如果伴有房颤，心房原有的收缩功能就会逐渐丧失，从而可能导致心输血量减少至原来的75%左右，使原有的心房血流瘀滞情况进一步恶化，逐步升高心房内压强，从而导致心房被迫扩大，降低心肌收缩力，导致心房收缩排血困难，而减少心室输血量[56]。 心衰时伴发有心律失常的机制目前尚待验证，部分实验结果表明，其主要原因包括：电重构和结构重构。心律失常重构是指当发生心肌梗死、心衰或房颤时，参与动作电位的蛋白、连接蛋白的表达量，钙离子转运体以及钠、钾和钙等需要超极化激活的非选择性阳离子通道都会发生改变从而导致心律失常[57]。其他一些可能参与其中起到诱发作用的因素包括：神经内分泌功能失调、缺氧、缺血、电解质紊乱、物理压力、药物毒性等[48]。心衰患者应用抗心律失常药物进行治疗时应慎重，因为心衰药物的治疗作用与某些抗心律失常药物的负性肌力和致新的心律失常副作用之间存在矛盾。临床证明，I类Na+通道阻滞药可增加心衰患者的猝死率；II类β受体阻断药，虽然可以降低心衰患者病死率，但与心律失常抑制作用无关；IV类Ca2+通道阻滞药，有明显的负性肌力作用，有促进心衰的作用，临床上谨慎使用；III类延长动作电位时程的药物，如胺碘酮常用于心衰联合心律失常的治疗[56]。化学药在纠正心律失常与心衰方面有速效的特点，但持续时间短，长期使用具有潜在致心律失常危险。 中医诊治心律失常时，以“整体观念、辨证论治”为指导原则，从患者的精神情志和阴阳盛衰等方面着手，标本兼顾。通过改善和调整患者的神经因素、体液因素，改变心律失常的病理状态，以达到治疗的目的。而采用中药复方治疗心衰合并心律失常则可能实现多靶点协同作用，且作用时间长，降低毒副作用，疗效更加显著。 应用IPA（ingenuitypathway analysis）软件对心律失常和心衰的不同疾病靶标进行分析，结果见图2。找到了93个共同的疾病靶标，并对这些疾病靶标进行了初步的功能分析，主要包括以下几大类：G蛋白偶联受体、离子通道、结构蛋白、生长因子和调节因子等。其中与心律失常相关的离子通道如Nav1.5、Cav1.2，已报道稳心颗粒可以作用于这2种离子通道治疗心律失常，并且这2种离子通道同时也与心衰有关[58-57]。与心衰相关的离子通道Kv4.3和结构蛋白MYBPC3如果表达异常同样也可能诱发心律失常[60-61]。 利用IPA软件对“心律失常”与“心衰”疾病靶标进行收集汇总，并分析得到二者的共有靶标93个，其中主要包括G蛋白偶联受体、离子通道和心肌结构蛋白等。其中离子通道Nav1.5、Cav1.2、Kv4.3和结构蛋白MYBPC3等已被实验证实可以作为心衰和心律失常的共同靶点。以上所预测的结果可为今后临床治疗心衰及心律失常并发症提供基础理论依据。 6 结语 国际最新临床研究结果显示，心律失常和心衰这2种心脏疾病并发率极高，通过网络药理学对这2种疾病现有靶标进行分析后，得到了90多个共有靶标，该结果为今后治疗心衰和房颤并发症提供了基础理论依据。中药复方炙甘草汤作为经典名方用于治疗“脉结代，心动悸”方面的疾病已有多年历史，稳心颗粒治疗心律失常疗效确切，二者相对于现有的单一靶点治疗药物和治疗手段有很大的优势。但其深入的作用机制及可能应用的适应症尚需进一步研究。 参考文献（略） 来 源：解微微，高佳明，石羡茹，王泰一，崔 英，朱 彦. 从心律失常与心衰并发症的最新临床进展解析中医治疗“脉结代，心动悸”的科学内涵 [J]. 中草药, 2018, 49(22):5448-5455.
|
|
|
