【原】专家论坛｜翟博：肝癌局部治疗——消融或切除?

临床肝胆病杂志 2021-03-25

展开全文

20世纪80年代前，外科切除、放射治疗以及全身化疗是肝癌治疗的“三驾马车”，尤其外科切除，几乎是肝癌患者能否长期生存的主要希望。然而，由于外科切除对于一般身体状况及靶器官自身功能的较高要求、相对巨大的创伤和治疗风险以及较差的可重复性等因素严重限制了其适应证范围，绝大部分患者一经诊断既已失去手术机会。因此，临床亟需既具备外科切除的彻底性、又能最大限度克服其弊端，确保更多肿瘤患者可在高质量生活状态下长期生存的新型治疗方式。20 世纪 90 年代以来，物理工程学、生物工程学以及电子信息技术与医学快速联姻，介入治疗开始成为失去外科切除机会肝癌患者的不二之选，尤其以射频和微波为代表的局部消融术更被誉为堪与切除相媲美的局部治疗新技术，为更多肝癌患者带来了新的希望^［1-3］。经过 30 余年的探索和积累，消融技术日臻成熟，安全性和有效性显著提升，已经成为肝癌现代治疗的中流砥柱。那么，与外科切除相比，局部消融究竟有何优势和不足？临床工作中又该如何选择呢？

1外科切除

毋庸置疑，截至目前，至少从治疗有效性角度看，外科切除仍然是肝癌局部治疗的首选方式。但是，除了遵循彻底清除病灶的基本原则外，外科切除还须保障治疗的安全性，也即必须保留足够的肝体积、减少手术并发症以及降低手术病死率。基于以上两条原则，外科切除对肿瘤的大小、数目、生长方式、有无转移及肝功能情况等指标要求较高。临床上适合根治性切除的肝癌需要具备以下特点：(1)边界清晰或具有假包膜的单发肝癌；(2)肿瘤数目≤3个，且局限于肝脏的某一段或一叶内；(3)无肝段以上脉管侵犯；(4)无肝外转移，或仅有可切除的单个转移瘤；(5)余肝体积占标准肝体积的40%以上(肝硬化患者)，或30%以上(无肝硬化患者)；(6)良好的肝脏功能储备。

目前外科术前肝功能评估方法主要包括Child-Pugh评分、吲哚菁绿清除试验及门静脉压力测定。一般认为Child-Pugh A级、吲哚菁绿15分钟滞留率＜20%~30%是实施手术切除的必要条件。对于伴有失代偿期肝硬化者，外科切除是绝对禁忌证，此类患者更推荐肝移植。然而，受限于肝源的极度匮乏、手术的巨大风险、移植后较高的并发证、无法克服的复发转移以及昂贵的治疗费用，可从肝移植获益者几乎可以忽略。现有大量数据^［4-5］表明，虽然在长期无瘤生存率方面肝移植术要优于传统切除手术，但在严格筛选的肝癌患者中两者总体生存率并无显著差异。肝移植术并未体现出明显优势，从性价比角度看更是无法令人满意。

近年来，借助新型药物、肝动脉化疗栓塞，甚至联合局部消融等技术实现“转化”，进一步拓宽肝癌外科切除适应证成为热点，使得能够重新拥有切除机会者提高了近10%^［6-7］。另外，既往更为重视的肿瘤数目和大小也不再是外科切除的绝对禁忌。尽管如此，随着肿瘤数目和直径的增加，血管侵犯和潜在的转移风险也同步升高，因此多发肿瘤和大肿瘤依然是术后复发的重要影响因素，明显拖累患者远期生存率的改善^［8-9］，因此对于此类患者，必须谨慎评估外科切除手术的生存获益及可能的风险，其他治疗如肝移植、局部消融或者经肝动脉化疗栓塞等更加成为可能的治疗选择。

2局部消融

2.1 定义及分类

局部消融治疗是指在超声、CT 或MRI 等影像技术的引导下，经皮或通过开腹、腹腔镜，利用物理或化学的方法直接使肿瘤凝固性坏死，从而达到局部根除肿瘤的目的。经过多年的发展，局部消融已经从最初的射频消融（RFA）衍生出多种不同类型的消融技术，主要包括RFA、微波消融（MWA）、冷冻消融、激光消融和不可逆电穿孔等。局部消融治疗技术目前已经成为和手术切除及肝移植同样重要的根治肝癌的主要方法。

2.2 局部消融的基本原理及在肝癌中的应用

2.2.1 射频消融（RFA）

RFA是应用最广泛的肝癌局部消融技术，至少在早期肝癌治疗中可与外科切除相媲美^［10-11］。与早期的经皮乙醇注射化学消融相比，RFA具有更好的肿瘤局部控制率和远期生存率^［12］，尤其是对于直径超过2 cm的肝癌明显优于经皮乙醇注射治疗。对于靠近胆囊、胃、结肠等空腔脏器的小肝癌，影像引导下经皮穿刺RFA受到一定限制，但是借助腹腔镜甚至开腹途径，上述高危部位肝癌的完全消融率和生存率也可获得令人满意的治疗结局。

2.2.2 微波消融（MWA）

MWA更多开展于我国。与RFA不同，MWA不受组织导电性能的限制，可以同时使用多把电极，明显提高消融效率。另外，MWA几乎不受“热沉效应”影响，能够形成更大的消融区，使大肝癌完全消融由此成为可能^［13-15］。目前已有多个临床研究比较了MWA和RFA治疗肝癌的临床效果，表明在完全消融率、并发症发生率以及远期生存方面二者未见明显差异^［16-19］。借助经肝动脉化疗栓塞术等治疗的有利辅助，MWA在大肝癌有效治疗领域正取得令人鼓舞的临床数据^［20-22］。

2.2.3 冷冻消融

冷冻消融依靠冷冻温度诱导肿瘤细胞死亡，也是最早用于良恶性肝肿瘤有效治疗的局部消融技术^［23-24］。与RFA以及MWA等消融技术相比，冷冻消融具有自己的独特优势：（1）术中消融区域“冰球”可视化，可以更精确地评估消融区域；（2）术中疼痛轻微，可在中等镇静状态下进行；（3）不易损伤血管壁或邻近脏器，能够维持邻近血管和脏器如胆囊、胃肠道壁结缔组织细胞完整性。尽管有技术上的优势，冷冻消融仍具有潜在的危及生命的并发症，即冷冻休克综合征，表现为血小板减少、多器官功能衰竭和弥散性血管内凝血，尤其是在大肝癌消融治疗情况下^［25-26］。另外，由于单电极消融区域有限，大肝癌消融可能需要三把以上电极，不仅明显增加手术时间、加重器官损伤和出血风险，而且也带来经济上的压力^［27］。

2.2.4 其他消融

技术其他消融技术主要包括经皮激光消融、不可逆电穿孔。经皮激光消融是使用激光作为能量源，通过激光与组织的相互作用，光能转变成热能，导致局部温度升高，蛋白质变性，进而促使肿瘤细胞坏死^［28］，也已被认为是肝癌局部消融治疗的方法之一^［29-32］。不可逆电穿孔是目前最新的经皮消融技术，该技术使用高电流脉冲来诱导细胞膜完整性的不可逆破坏，从而通过凋亡和凝血坏死导致细胞死亡^［33-34］。不可逆电穿孔的主要优点在于：以发热无关的方式产生组织消融，并且不影响细胞外基质，因此既可规避血流“热沉效应”，又可以维持相邻血管、胆管及空腔脏器结构的完整性^［35-36］。尽管如此，与RFA和MWA相比，经皮激光消融和不可逆电穿孔的完全消融率欠佳，目前仅作为RFA或WMA的补充手段用于高危部位肝癌的消融。

3外科切除与局部消融的优劣比较

现有的大量数据表明，至少对于下列肝癌患者，选择局部消融与手术切除效果无明显差异，均可以获得局部根治效果。（1）单发病灶直径≤5 cm或2~3个病灶且最大病灶直径≤ 3 cm；（2）无血管、胆管和邻近器官侵犯以及远处转移；（3）肝功能分级A 级或B 级^［37］。2006年，国内一项纳入161例患者的前瞻性随机对照研究^［38］比较了RFA（71例）和外科切除（90例）治疗直径≤5 cm肝癌的临床效果，结果显示两组患者术后1、2、3、4年生存率分别为95.8%、82.1%、71.4%、67.9%和93.3%、82.3%、73.4%、64%，二者在长期疗效上无显著差异，但在术后并发症发生率及住院时间上消融明显优于外科切除。国内另外一项随机对照临床试验^［39］探索了经皮RFA与外科手术切除治疗最大直径≤3 cm肝癌的效果差异，结果显示,RFA与手术切除治疗在局部控制及长期疗效上无显著差异，同样地，RFA组患者术后疼痛、并发症及住院时间却明显少于手术组，提示对于小肝癌的治疗，选择RFA可能使患者的临床获益更多。国外Ng等^［40］2017年报道了RFA和手术切除治疗符合米兰标准肝癌的前瞻性临床随机对照研究，结果显示，两组的长期生存率无显著差异，而无瘤生存率手术切除略优于RFA。尽管在无瘤生存率和复发率上外科切除优于局部消融，但消融治疗组严重并发症发生率更低，且具有更好的微创性和可重复性。因此，对于早期肝癌患者，局部消融完全有潜力作为优先选择^［41］。至于直径＞5 cm或病灶＞3个的肝癌患者，经肝动脉化疗栓塞术联合RFA治疗效果优于单纯的消融治疗，甚至可以达到与外科切除相似的总生存率^{［37,42-44］}。除了治疗效果之外，与外科切除相比，局部消融还具有以下优势：（1）更微创。一般采用经皮穿刺治疗，术后体表不留疤痕；肿瘤消融区域仅需外延至肿瘤周边0.5~1 cm，使更多健康肝脏组织得以保留，为患者长期生存奠定了重要的物质基础，更加适合肝门部肝肿瘤。（2）更安全。局部消融治疗全程在清晰影像导引或监测下进行，相关并发症较外科切除明显降低。（3）更强的操作可重复性。（4）由于局部消融对患者全身一般状况及脏器功能要求相对较低，使得大量不能耐受切除的肝癌患者有机会获得局部根治。（5）治疗过程更高效、方法更简捷，术后恢复更快捷，费用更低廉。尽管如此，局部消融也有其自身的局限性。首先，对于肿瘤部位的高度要求是经皮穿刺消融的致命弱点。其次在大肝癌治疗方面，单纯局部消融达到完全消融的难度较大、技术要求更高，需要联合其他治疗技术。第三，当前的消融医生来自于介入、影像、肿瘤内科等非手术科室，基本技术、基本操作、基础知识等无法与经过严格培训的外科医生相提并论，还需要接受严格的规范化培训。

4局部消融与外科微创技术的联合应用

局部消融治疗与外科切除各有千秋，彼此间并非简单的竞争关系，存在着广泛的联合空间。比如，对于“高危部位小肝癌”，如果单纯采取经皮消融方式，由于顾及安全性，由此可能带来彻底性的不足，反之亦然。但是，如果患者既往没有上腹部手术史，完全可采取腹腔镜辅助联合超声导引的方式进行消融。这种外科微创技术与介入微创技术的经典联合最大限度确保了消融的安全性，彻底性也就不会再让人诟病。再比如，大肝癌合并多发小子灶者既往基本放弃外科切除选项，但是如果采取手术切除大肝癌、同步消融灭活小子灶的联合策略，不可切除肝癌变得可切除、无缘治愈者也变得可治愈。

5总结

尽管外科切除依然被视为肝癌的治疗首选，但已不再是肝癌获得治愈的唯一手段。局部消融治疗不仅具有外科切除的治愈性，更有其特有的微创性和性价比。外科切除与局部消融应该扬长避短、包容联合，一切以患者为本，共同造福于更多的肝癌患者。

参考文献:

［1］GEYIK S, AKHAN O, ABBASOGˇLU O, et al. Radiofrequency ablation of unresectable hepatic tumors［J］. Diagn Interv Radiol, 2006, 12(4): 195-200.

［2］POGGI G, TOSORATTI N, MONTAGNA B, et al. Microwave ablation of hepatocellular carcinoma［J］. World J Hepatol, 2015, 7(25): 2578-2589.

［3］THANOS, L, POULOU LS, ZIAKAS PD, et al. Image-guided radiofrequency ablation (RFA) of unresectable hepatic tumors using a triple-spiral-shaped electrode needle: Initial experience in 34 patients［J］.Cardiovasc Intervent Radiol， 2010， 33(1): 107-112.

［4］VIBERT E, SCHWARTZ M, OLTHOFF KM. Advances in resection and transplantation for hepatocellular carcinoma［J］. J Hepatol, 2020, 72(2): 262-276.

［5］PINNA AD, YANG T, MAZZAFERRO V, et al. Liver transplantation and hepatic resection can achieve cure for hepatocellular carcinoma［J］. Ann Surg, 2018, 268(5): 868-875.

［6］CHACKO S, SAMANTA S. Hepatocellular carcinoma: A life-threatening disease［J］. Biomed Pharmacother, 2016, 84: 1679-1688.

［7］OGATA S, BELGHITI J, FARGES O, et al. Sequential arterial and portal vein embolizations before right hepatectomy in patients with cirrhosis and hepatocellular carcinoma［J］. Br J Surg, 2006, 93(9): 1091-1098.

［8］ISHIZAWA T, HASEGAWA K, AOKI T, et al. Neither multiple tumors nor portal hypertension are surgical contraindications for hepatocellular carcinoma［J］. Gastroenterology, 2008, 134(7): 1908-1916.

［9］FUKS D, DOKMAK S, PARADIS V, et al. Benefit of initial resection of hepatocellular carcinoma followed by transplantation in case of recurrence: An intention-to-treat analysis［J］. Hepatology, 2012, 55(1): 132-140.

［10］BRUIX J, SHERMAN M, Practice Guidelines Committee, American Association for the Study of Liver Diseases. Management of hepatocellular carcinoma［J］. Hepatology, 2005, 42(5): 1208-1236.

［11］HUANG J, YAN L, CHENG Z, et al. A randomized trial comparing radiofrequency ablation and surgical resection for HCC conforming to the Milan criteria［J］. Ann Surg, 2010, 252(6): 903-912.

［12］BREEN DJ, LENCIONI R. Image-guided ablation of primary liver and renal tumours［J］. Nat Rev Clin Oncol, 2015, 12(3): 175-186.

［13］AHMED M, BRACE CL, LEE FT Jr, et al. Principles of and advances in percutaneous ablation［J］. Radiology, 2011, 258(2): 351-369.

［14］YU NC, RAMAN SS, KIM YJ, et al. Microwave liver ablation: Influence of hepatic vein size on heat-sink effect in a porcine model［J］. J Vasc Interv Radiol, 2008, 19(7): 1087-1092.

［15］SCHRAMM W, YANG D, WOOD BJ, et al. Contribution of direct heating, thermal conduction and perfusion during radiofrequency and microwave ablation［J］. Open Biomed Eng J, 2007, 1: 47-52.

［16］SHIBATA T, IIMURO Y, YAMAMOTO Y, et al. Small hepatocellular carcinoma: Comparison of radio-frequency ablation and percutaneous microwave coagulation therapy［J］. Radiology, 2002, 223(2): 331-337.

［17］LU MD, XU HX, XIE XY, et al. Percutaneous microwave and radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma: A retrospective comparative study［J］. J Gastroenterol, 2005, 40(11): 1054-1060.

［18］QIAN GJ, WANG N, SHEN Q, et al. Efficacy of microwave versus radiofrequency ablation for treatment of small hepatocellular carcinoma: Experimental and clinical studies［J］. Eur Radiol, 2012, 22(9): 1983-1990.

［19］YU J, YU XL, HAN ZY, et al. Percutaneous cooled-probe microwave versus radiofrequency ablation in early-stage hepatocellular carcinoma: A phase III randomised controlled trial［J］. Gut, 2017, 66(6): 1172-1173.

［20］LIU Y, ZHENG Y, LI S, et al. Percutaneous microwave ablation of larger hepatocellular carcinoma［J］. Clin Radiol, 2013, 68(1): 21-26.

［21］XU LF, SUN HL, CHEN YT, et al. Large primary hepatocellular carcinoma: Transarterial chemoembolization monotherapy versus combined transarterial chemoembolization-percutaneous microwave coagulation therapy［J］. J Gastroenterol Hepatol, 2013, 28(3): 456-463.

［22］ABDELAZIZ AO, NABEEL MM, ELBAZ TM, et al. Microwave ablation versus transarterial chemoembolization in large hepatocellular carcinoma: Prospective analysis［J］. Scand J Gastroenterol, 2015, 50(4): 479-484.

［23］COPPER IS. Cryogenic surgery: A new method of destruction or extirpation of benign or malignant tissues［J］. N Engl J Med, 1963, 268: 743-749.

［24］JUNGRAITHMAYR W, BURGER D, OLSCHEWSKI M, et al. Cryoablation of malignant liver tumors: Results of a single center study［J］. Hepatobiliary Pancreat Dis Int, 2005, 4(4): 554-560.

［25］SEIFERT JK, MORRIS DL. World survey on the complications of hepatic and prostate cryotherapy［J］. World J Surg, 1999, 23(2): 109-113; discussion 113-114.

［26］SMITH MT, RAY CE. The treatment of primary and metastatic hepatic neoplasms using percutaneous cryotherapy［J］. Semin Intervent Radiol, 2006, 23(1): 39-46.

［27］BILCHIK AJ, WOOD TF, ALLEGRA D, et al. Cryosurgical ablation and radiofrequency ablation for unresectable hepatic malignant neoplasms:A proposed algorithm［J］. Arch Surg, 2000, 135(6): 657-662; discussion 662-664.

［28］GOLDBERG SN, GRASSI CJ, CARDELLA JF, et al. Image-guided tumor ablation: Standardization of terminology and reporting criteria［J］. J Vasc Interv Radiol， 2009， 20(7 Suppl): s377-s390.

［29］PACELLA CM, BIZZARRI G, FRANCICA G, et al. Analysis of factors predicting survival in patients with hepatocellular carcinoma treated with percutaneous laser ablation［J］. J Hepatol, 2006, 44(5): 902-909.

［30］FRANCICA G, PETROLATI A, di STASIO E, et al. Effectiveness, safety, and local progression after percutaneous laser ablation for hepatocellular carcinoma nodules up to 4 cm are not affected by tumor location［J］. AJR Am J Roentgenol, 2012, 199(6): 1393-1401.

［31］PACELLA CM, BIZZARRI G, FRANCICA G, et al. Percutaneous laser ablation in the treatment of hepatocellular carcinoma with small tumors: Analysis of factors affecting the achievement of tumor necrosis［J］. J Vasc Interv Radiol, 2005, 16(11): 1447-1457.

［32］POMPILI M, PACELLA CM, FRANCICA G, et al. Percutaneous laser ablation of hepatocellular carcinoma in patients with liver cirrhosis awaiting liver transplantation［J］. Eur J Radiol, 2010, 74(3): e6-e11.

［33］LENCIONI R, CIONI D, DELLA PINA C, et al. Hepatocellular carcinoma: New options for image-guided ablation［J］. J Hepatobiliary Pancreat Sci, 2010, 17(4): 399-403.

［34］NARAYANAN G. Irreversible electroporation for treatment of liver cancer［J］. Gastroenterol Hepatol (N Y), 2011, 7(5): 313-316.

［35］MAOR E, IVORRA A, LEOR J, et al. The effect of irreversible electroporation on blood vessels［J］. Technol Cancer Res Treat, 2007, 6(4): 307-312.

［36］CHARPENTIER KP, WOLF F, NOBLE L, et al. Irreversible electroporation of the liver and liver hilum in swine［J］. HPB (Oxford), 2011, 13(3): 168-173.

［37］Bureau of Medical Administration, National Health Commission of the People’s Republic of China. Guidelines for diagnosis and treatment of primary liver cancer in China (2019 edition)［J］. J Clin Hepatol, 2020, 36(2): 277-292. (in Chinese)

中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局. 原发性肝癌诊疗规范(2019年版)［J］. 临床肝胆病杂志, 2020, 36(2): 277-292.

［38］CHEN MS, LI JQ, ZHENG Y, et al. A prospective randomized trial comparing percutaneous local ablative therapy and partial hepatectomy for small hepatocellular carcinoma［J］. Ann Surg, 2006, 243(3): 321-328.

［39］FANG Y, CHEN W, LIANG X, et al. Comparison of long-term effectiveness and complications of radiofrequency ablation with hepatectomy for small hepatocellular carcinoma［J］. J Gastroenterol Hepatol, 2014, 29(1): 193-200.

［40］NG K, CHOK K, CHAN A, et al. Randomized clinical trial of hepatic resection versus radiofrequency ablation for early-stage hepatocellular carcinoma［J］. Br J Surg, 2017, 104(13): 1775-1784.

［41］LAU WY, LAI EC. The current role of radiofrequency ablation in the management of hepatocellular carcinoma: A systematic review［J］. Ann Surg, 2009, 249(1): 20-25.

［42］PENG ZW, ZHANG YJ, CHEN MS, et al. Radiofrequency ablation with or without transcatheter arterial chemoembolization in the treatment of hepatocellular carcinoma: A prospective randomized trial［J］. J Clin Oncol, 2013, 31(4): 426-432.

［43］MORIMOTO M, NUMATA K, KONDOU M, et al. Midterm outcomes in patients with intermediate-sized hepatocellular carcinoma: A randomized controlled trial for determining the efficacy of radiofrequency ablation combined with transcatheter arterial chemoembolization［J］. Cancer, 2010, 116(23): 5452-5460.

［44］KAGAWA T, KOIZUMI J, KOJIMA S, et al. Transcatheter arterial chemoembolization plus radiofrequency ablation therapy for early stage hepatocellular carcinoma: Comparison with surgical resection［J］. Cancer, 2010, 116(15): 3638-3644.