福大杨黄浩、福建医科大孟超、肝胆医院张达Small：胞浆递送硫醇化环二核苷酸纳米疫苗增强肿瘤免疫应答

昵称246550 2021-03-28

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肿瘤免疫治疗(CIT)是继手术和放化疗之后有效的肿瘤治疗方法之一。CIT主要依靠机体免疫系统的应答与诱导抗肿瘤免疫反应来抑制肿瘤生长与转移。近年来，干扰素基因刺激因子（STING）的激活被认为是通过分泌多种促炎细胞因子和趋化因子来增强体液免疫应答的重要途径。2, 3'-环二核苷酸（2, 3'-cGAMP)，作为STING受体激动剂可以结合并激活单核细胞内质网膜上的衔接蛋白STING，产生I型干扰素，增强树突细胞的激活与抗原交叉呈递作用，激活体液与细胞免疫应答。然而，cGAMP极不稳定性、体内清除速度快、细胞质转运效率低、极易被溶酶体降解等问题，严重阻碍了cGAMP在CIT治疗中的效力。目前为止，多数研究集中在设计响应性纳米载体与溶酶体逃逸策略，但其逃逸率仍较低。因此，开发直接的跨膜胞质转运cGAMP的纳米载体，是提高抗原呈递效率与免疫应答的关键。

福州大学化学学院杨黄浩教授与福建医科大学孟超肝胆医院刘小龙教授、张达副研究员共同开发一种高效负载、跨膜递送Mn²⁺及环二核苷酸（cGAMP）纳米疫苗。通过Mn²⁺与cGAMP的配位作用与硫醇分子自组装，形成相对稳定的纳米疫苗。Mn²⁺离子不仅提高了Mn-cGAMP NVs的稳定性，而且增强了cGAS-STING通路的激活。同时，借助表面的硫醇分子的跨膜交互转运途径，高效而直接的将cGAMP和Mn²⁺递送于抗原呈递细胞质内而不经过溶酶体，显著激活胞质内cGAS-STING通路，促进抗原呈递细胞抗原呈递与I型干扰素等细胞因子的分泌，招募并启动体液免疫与CD8+ T细胞免疫应答，从而抑制免疫原性较低的B16F10黑色素瘤肿瘤生长，并促进小鼠产生免疫记忆性，有效抑制远端转移肿瘤生长。此外，考虑到肿瘤免疫抑制微环境，进一步协同免疫检查点抑制剂抗PD-L1单克隆抗体(αPD-L1)与纳米疫苗联用，显著提高了CD8+ T细胞对B16F10肿瘤的攻击与免疫治疗疗效，显著延长了荷瘤小鼠的生存期。该项工作为增强cGAMP稳定性与提升体液免疫应答的提供了一种颇具临床转化潜力的新策略。