【原】【OSID】离子通道及自主神经系统与房室结折返性心动过速关系的研究进展

循心电踪迹，探心脏奥秘！

作       者：朱云才，陈旸，李小平

第一作者单位：遵义医科大学

基金项目：国家自然科学基金资助项目(81770379)；四川省卫计委普及应用项目（18PJ373）

摘 要

房室结折返性心动过速（atrioventricular nodal reentrant tachycardia，AVNRT）是临床上最常见的阵发性室上性心动过速。目前认为房室结双径路或多径路是AVNRT发生的机制，但确切的病理生理机制以及解剖定位至今尚未阐明。近年来，射频消融术治疗AVNRT的成功率可高达95%。分子蛋白的异质性和离子通道的分布差异可能是房室结双径路形成的原因之一。另外，房室结受心外自主神经和心内自主神经的双重支配，自主神经的失衡在AVNRT的诱发与维持中起重要作用。本文主要介绍离子通道及自主神经系统与AVNRT关系的研究进展。

关键词

房室结双径路；房室结折返性心动过速；自主神经；离子通道；连接蛋白

引用格式：朱云才,陈旸,李小平.离子通道及自主神经系统与房室结折返性心动过速关系的研究进展[J].实用心电学杂志,2021, 30(1): 8-12.

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      房室结折返性心动过速（atrioventricular nodal reentrant tachycardia ,AVNRT）是临床常见的心律失常，在阵发性室上性心动过速患者中约占60％。房室结传导通路分为快径和慢径，快径是正常的生理传导，不应期较长；慢径不应期较短，当快径进入不应期时，慢径的传导才会显现。AVNRT的经典机制：当一个早搏到达房室结时，快径处于绝对不应期，冲动通过慢径下传至希氏束，这时快径不应期已经恢复，冲动再由快径逆传回到心房，从而形成折返。在AVNRT中，自主神经系统可以改变房室结细胞膜上多种离子通道的活动,进而改变折返回路的电生理特性，在双径路的触发和终止中起重要作用。交感神经刺激常用于诱发心动过速，而通过药理或物理手段来增强迷走神经张力，则可以终止心动过速。研究发现在AVNRT发作前，交感神经兴奋性增加，而迷走神经兴奋性减弱。但在某些患者中，AVNRT也会发生在迷走神经张力增高的情况下，如在睡眠期间、突然向前弯曲或蹲下之后。目前关于AVNRT的具体形成机制尚不清楚，因此，本文就离子通道及自主神经系统与AVNRT关系的研究进展进行综述。

1  房室结快慢径与房室结折返性心动过速的关系

1.1  房室结的解剖

      房室结是正常人心房与心室电信号传导的唯一通道，位于右心房中间隔的心内膜、Koch三角的顶点。从形态学上看，房室结由致密区、下结束和周围的移行细胞组成（图1）。快径通常由房室结致密区上方组织和周围的移行细胞组成，细胞体积较大、传导速度快。慢径通常由下结束组成，细胞体积较小、传导速度较慢。现认为下结束往下分为左右后延伸支，其中左后延伸支从冠状窦向左沿二尖瓣环向后，右后延伸支沿三尖瓣向后。正常情况下，右后延伸支长，左后延伸支短，并且有的人不存在左后延伸支。根据此解剖特点和折返回路的方向，可将AVNRT分为慢-快型（90%）、快-慢型和慢-慢型（图2）。虽然这种分类有助于理解解剖结构，但是这三型之间没有明确的界限，容易造成分类的混乱。现在最新的国际指南根据心房、希氏束和心室之间的传导时间，将AVNRT分为典型AVNRT和不典型AVNRT。典型AVNRT指希氏束至心房传导时间(HA)≤70 ms，心室至心房（希氏束）传导时间≤60 ms，AH/HA＞1；不典型AVNRT指HA＞70 ms，心室至心房（希氏束）传导时间＞60 ms，AH/HA可变。

1.2  房室结快径和慢径之间分子蛋白的异质性

      心肌细胞间的电传导和化学信号的传导依赖缝隙连接蛋白(Connexin，Cx)连接。心肌闰盘处细胞膜凹凸相连，并分化成桥粒，彼此间的紧密连接即缝隙连接，这种连接具有低电阻和延搁时间短的特点。心肌细胞之间缝隙连接的电导特性由组织内Cx的类型和数量决定。房室结中最常表达的是电导率较大的Cx40和电导率中等的Cx43，其次是电导率较小的Cx45和电导率超小的Cx31.9。Cx43在心房和心室肌中普遍高度表达，但在房室结中，越靠近房室结的中心，Cx43表达越低。与之不同的是，Cx40在房室结中表达较高，而在心房和心室肌中表达很低。研究表明在快径的移行细胞中，Cx40和Cx43表达含量降低，但在致密结中Cx40和Cx45大量表达，Cx43几乎不表达。而在慢径细胞的下结束中，Cx40高度表达；Cx43的表达在左右后延伸支中差异较大——在右后延伸支表达高，而左后延伸支中表达较低。从此角度推断，慢径拥有更多电导率较大的Cx40和Cx43，那么传导速度应该更快。但也有研究认为，在人的慢径中，大电导率的Cx40不表达，仅在快径中表达。因此，Cx可能是房室结传导速度的决定性因素，其具体机制有待进一步研究。另外，左右后延伸支Cx43表达的不同有助于解释慢-慢型AVNRT的形成。

1.3  房室结快径与慢径离子通道分布的差异

1.3.1  钠通道

      心脏中的钠通道有很多类型，其中在房室结中表达的有电压门控钠通道Nav1.5、神经元钠通道Nav1.1和超极化激活的离子电流If。Nav1.5是心房工作细胞动作电位升支的主要组成部分。研究发现，Nav1.5在房室结的下结束和致密区中缺失或表达较低，而在移行区中具有中等表达，表明Nav1.5在快径中的表达更加丰富。然而，一项研究发现兔的房室结中神经元钠通道Nav1.1在慢径中表达更加丰富。If电流主要参与窦房结和房室结中动作电位4期自动去极化。Greener等的研究发现If主要表达在慢径延伸支中，这或是慢径不应期比快径不应期短的原因之一。然而，房室结上升支主要由钙通道组成，钠通道在房室结动作电位中的作用还需更多的研究证实。

1.3.2  钙通道

      参与心脏动作电位的钙通道为电压依赖的L型钙通道和低电压激活的T型钙通道。房室结钠通道表达低，L型钙通道是房室结动作电位上升支内向电流。已知的L型钙通道存在两个亚型，即Cav1.2和Cav1.3。Cav1.2主要存在于心房和心室肌，在房室结中则主要为Cav1.3。研究证实Cav1.3在心房和心室肌中不表达，但在房室结的下结束和致密区中的表达很丰富。房室结中的T型钙通道主要为Cav3.1和Cav3.3，与房室结的自动除极有关。Cav3.1在致密区和下结束中的表达远高于心房、心室；而Cav3.3在房室结与心房、心室肌中的表达量相近。目前的研究表明，钙通道在快、慢径中的表达几乎没有差异。

1.3.3  钾通道

      钾通道主要参与房室结3期复极化和4期自动去极化，其功能增强可以导致房室结不应期变短、自律性增强。目前房室结中的钾通道主要分为三大类：① 瞬时外向钾电流（I_to）；② 延迟整流钾电流(I_K)；③ 乙酰胆碱激活的钾通道（I_K-Ach）。在房室结的快径和慢径中尚未发现瞬时外向电流的差异。心肌细胞上IK包括快激活、慢激活和平台期钾电流。Dobrzynski等发现长QT间期综合征1型的电位依从性钾通道在慢径中的表达降低，但这不能解释快径的不应期长而慢径的不应期短。研究证实I_K-Ach广泛存在于房室结，并与迷走神经诱发AVNRT有关，但目前尚未见到关于快、慢径中I_K-Ach分布差异的报道。

2  自主神经系统与房室结双径路的关系

      心脏自主神经系统包括心外自主神经系统和心内自主神经系统。心外自主神经系统起源于胸腔内的交感神经和迷走神经。交感神经的节前纤维从脊髓胸段的侧角发出，在颈胸部交感神经节换元后发出上、中、下心交感神经。房室结主要由左侧迷走神经和右侧交感神经支配。交感神经兴奋时，会加速发放窦律、心脏逸搏及早搏，增快房室结传导。迷走神经起源自延髓，沿两侧颈部进入胸腔；神经节位于肺静脉、下腔静脉和左房下部交界处，以及房室沟的脂肪垫中。当迷走神经兴奋时，窦律下降，心房和房室结的自律性下降；房室结传导减慢。

      心脏自主神经系统包括心脏神经节及其连接心肌组织的神经纤维。心脏神经节内有多种神经元，包括单极神经元（传入神经元）、传出神经元（胆碱能神经元和肾上腺素能神经元），以及局部回路神经元。心脏神经节内的神经元胞体较大，形成玫瑰花簇样的形状，这些簇样结构称为胞体瘤。这些胞体在中央发出轴突，与神经节内相似的胞体的树突相互连接，形成神经纤维网，这为心脏神经节内或之间的胞体相互作用提供了基础结构。房室结的神经纤维网分布在房间隔的整个下部和室间隔的希氏束及左右束支周围。

      以往认为，心脏的神经纤维网络是外周自主神经活动的中转站。但近年的研究发现，心脏神经系统介导的心脏功能除了间接受中枢（交感神经和副交感神经）控制之外，还受心脏的自我调节。心脏神经纤维网络包含肾上腺素能神经纤维和胆碱能神经纤维，节前纤维可以分泌多种神经递质调节心脏活动。房室结的传导受心脏自主神经的调节。例如，胆碱能神经纤维轴突释放的乙酰胆碱通过激活G蛋白偶联受体的I_K-Ach直接影响房室结细胞的膜电位，从而参与AVNRT的发生、维持和终止。

      交感神经兴奋时，节后神经末梢释放去甲肾上腺素，作用于心肌细胞的β1受体，使Na⁺和Ca²⁺内流增加，引起心率增快，房室传导时间缩短。迷走神经兴奋时，神经末梢释放乙酰胆碱，作用于心肌细胞的M2受体，引起细胞膜上K⁺通道通透性改变，使K⁺外流增加，导致心率减慢，房室传导时间延长。研究表明，交感神经活动增强时，通过释放去甲肾上腺素有效缩短房室结双径路的有效不应期，促进AVNRT的诱发和持续；相反，迷走神经活动增强时，通过释放乙酰胆碱，使房室结不应期延长，可终止或减少AVNRT的发生，如改进的Valsalva动作终止阵发性室上速的成功率达到43.5%。临床上常使用异丙肾上腺素兴奋交感神经，进而诱发AVNRT。但有研究发现，部分患者在迷走神经张力增高，如咳嗽、熟睡时发作AVNRT；其机制是迷走神经兴奋后释放乙酰胆碱，从而抑制快径前传，最终导致快径不应期延长，对慢径前传和快径逆传的不应期则没有明显影响，使房性早搏在快径被阻滞，而从慢径下传，随后沿快径逆传，引起AVNRT。

3  结语与展望

      尽管射频消融术治疗AVNRT的成功率较高，但仍有部分患者的消融难度大且容易复发。研究发现，右后延伸支消融效果差的患者，将导管伸入冠状窦中、穿房间隔在左房后间隔或主动脉逆行，在左室后间隔区消融能取得较好的效果，进一步印证了左后延伸支的存在。目前对于快径传导是否一定快于慢径尚有争论。有研究认为，快慢径之间的传导差异是因为慢径的解剖距离长，快径的解剖距离短，而非二者真正存在传导速度差异。近年来，Cx和离子通道在房室结的分布差异被认为是快慢径的形成原因，特别是房室结致密区、移行细胞、下结束Cx分布存在差异。由于自主神经系统与心肌细胞膜上离子通道密切相关，自主神经系统活性的异常可导致心肌细胞离子通道电流的改变，如迷走神经释放乙酰胆碱可激活心肌细胞的乙酰胆碱K⁺通道电流、抑制起搏电流和L型钙通道电流，使K⁺外流增加，导致心率减慢，房室传导时间延长；而交感神经兴奋时，神经末梢释放去甲肾上腺素，作用于心肌细胞的β受体，使Na^＋和Ca²⁺内流增加，引起心率增快，房室传导时间缩短。自主神经与AVNRT关系密切，交感神经和迷走神经兴奋均能改变房室结的不应期而诱发AVNRT，但心脏自身存在丰富的神经节和神经丛，即心内自主神经系统，其在AVNRT的病理机制中的作用有待进一步明确。

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