奴卡菌的诊断与治疗药物选择

奴卡菌概述

奴卡菌是革兰阳性、分枝棒状、需氧菌，弱抗酸性，呈分枝状的菌丝，普遍存在于泥 土、空气 、草丛和腐败的植物中，分类学上属细菌而非真菌，属放线菌目。

奴卡菌属数量众多，包括9个种，包括超过 80种细菌，其中临床具有致病性的包括星形奴卡菌、巴西奴卡菌、豚鼠奴卡菌、南非奴卡菌、鼻疽奴卡菌、新星奴卡菌等6个种。

感染人体最常见的星形奴卡菌是一组对抗菌素敏感性不同的细菌复合体，命名为星形奴卡菌复合体，其中包括狭义的星形奴卡菌、鼻疽奴卡菌、巴西奴卡菌等；2005年确认新型菌株Nocardia concava。

我国最为常见的是星形奴卡菌和巴西奴卡菌，其中肺和播散性奴卡菌病主要由星形奴卡菌引起，而巴西奴卡菌多引起皮肤的原发感染（约占80％）。

危险因素

肺奴卡菌病系一种罕见但严重的肺部机会性感染，大多数患者均存在免疫缺陷，最常见的为细胞介导的异常。

发病前患者多有免疫功能低下的基础，肿瘤、实质脏器及骨髓移植、免疫抑制剂应用、HIV感染、胶原血管性疾病、糖尿病以及慢性阻塞性肺疾病是常见的危险因素。

肺奴卡菌病也可发生在免疫正常的宿主。日本一项205例社区肺脓肿的病原学调查，3例患者为奴卡菌感染，提示奴卡菌感染在免疫功能正常的患者中也可发生 。

临床表现

奴卡菌病临床表现无特征性，肺部感染大多数有发热、咳嗽、咯脓痰，血行播散者可有脑脓肿、脑膜炎、皮下脓肿、心包炎等症状。

胸部CT主要表现为结节状或肿块影、部分伴有空洞形成。

肺奴卡菌感染常误诊为肺脓肿、放线菌病、肺结核以及恶性肿瘤。

实验室诊断

肺奴卡菌感染的诊断关键是从血液、痰、脓液或脑脊液等标本中分离出奴卡菌。

但奴卡菌培养分离困难且分离率偏低，其在培养基上生长缓慢，一般在 37℃需氧培养下多数于2-7ｄ 内生长为肉眼可见的菌落，有时需4-6周，一般要求培养4周，做生化反应鉴定则需更长的时间，所以该菌在常规检验中很容易被遗漏.

因此当临床上出现对常规抗生素治疗无效的肺炎，若出现发热、咳嗽、咯血等呼

吸系统症状，影像学显示肺内斑片或实变影，尤其是合并有肺内空洞及胸腔积液者，

尤其对于存在易感因素的个体，应及时考虑本病，同时对可疑标本进行弱抗酸或六胺银染色检查，并将可疑病例接种于选择性培养基，培养时间＞２ 周，可能有助于该病的早期诊断。 

正常情况下，呼吸道不存在奴卡菌属菌种，极少为定植，也很少出现实验室污染，因此分离出奴卡菌，即使没有呼吸道感染症状，也应谨慎对待，尤其在患者合并基础结构性肺病如支气管扩张、囊性肺纤维化时。

治疗药物

治疗的要点是足够的疗程及联合用药。

通常对奴卡菌属有效的抗菌药物包括复方磺胺甲噁唑[甲氧苄TMP)和磺胺甲噁唑(SMZ)的复方制剂，TMP-SMZ]、阿米卡星、亚胺培南、利奈唑胺、第3代头孢菌素类(头孢曲松和头孢噻肟)、米诺环素、阿莫西林-克拉维酸等。

1.首选治疗:复方磺胺甲噁唑

肾功能正常的成人肺奴卡菌病，推荐的治疗剂量为 TMP-SMZ 15mg.kg^-1.d^-1，分2~4次静脉注射给药或者口服3~4周，随后减量为TMP-SMZ 10mg.kg^-1.d^-1分2~4次口服至少3~6个月。

对于严重的感染及治疗失败的患者,应监测体内磺胺的血清峰浓度，目标浓度为给药后2 h 100~150 ug.mL^-1。

研究认为奴卡菌体外对磺胺药耐药性的差异可能与不同实验室对体外MIC解释差异及缺乏奴卡菌质量控制有关 。因此磺胺类药物仍然是肺奴卡菌病一线治疗药物。

如果患者对磺胺类药物过敏，如有可能应进行脱敏治疗。

如果不适合脱敏，或者患者对磺胺类药物无反应，应根据药敏结果换用其他抗菌药物。

体外药敏实验非常重要，尤其考虑非磺胺类药物治疗的情况下。

脱敏治疗方法：

2.亚胺培南

北京大学第一医院黄磊等研究报道，奴卡菌对亚胺培南、利奈唑胺、阿米卡星的耐药率较低。

亚胺培南属于碳青霉烯类抗菌药物，一般作为重度感染患者的联合用药或替代治疗。

对于严重肺部感染，初始经验性推荐首选亚胺培南联合TMP-SMZ，次选亚胺培南联合阿米卡星。

推荐的治疗剂量：1次 500 mg，静脉给药，每 6 h 1 次。

3.阿米卡星

为半合成的氨基糖苷类抗菌药物，主要通过抑制细菌蛋白质的合成发挥抗菌作用。

阿米卡星水溶性好，不易溶于脂肪，在胃肠道不吸收或很少吸收，给药后大部分以原型经过肾脏排泄，具有一定的肾毒性、耳毒性和神经肌肉阻滞作用。

体外实验中，除了南非奴卡菌，临床常见的奴卡菌种属中，包括脓肿奴卡菌、鼻疽奴卡菌、巴西奴卡菌、豚鼠耳炎奴卡菌等对阿米卡星均敏感 。

阿米卡星与其他抗菌药物联合使用时可发挥协同效应。

若一线药物磺胺耐药或者过敏，可以阿米卡星联合以下任一种：亚胺培南、美罗培南、头孢曲松或头孢噻肟。

推荐剂量：阿米卡星(1 次7.5mg.kg^-1，静脉给药，每 12 h 1 次)

3.利奈唑胺

为一种新型的嗯唑烷酮类药物，容易穿透血脑屏障，对各种诺卡氏菌种有广泛活性。

在体外实验中对几乎全部的奴卡菌都敏感，包括高度耐药的鼻疽奴卡菌。

推荐的治疗剂量：利奈唑胺 600 mg 静脉注射或口服，每 12 h 1 次 。

4.第 3 代头孢菌素(如头孢曲松、头孢噻肟)

具有良好的血脑屏障通透性，因此治疗中枢神经系统奴卡菌感染效果较好，但 N.farcinica、N.transvalensis和 N.otitidiscaviarum 对其耐药。

5.阿莫西林-克拉维酸

对奴卡菌的部分菌株有活性，但是口服剂型仅限于奴卡菌所致免疫功能正常宿主的皮肤感染和严重感染经初始治疗后的维持治疗 。

推荐剂量 1次 875 mg，1 日 2 次。

6.米诺环素

可用于初始治疗后的维持治疗，常规剂量 1 次 100 mg，1 日 2 次。

7.其他抗菌药物

如大环内酯类和喹诺酮类亦对奴卡菌有抗菌活性，总体原则是根据药敏结果选择药物。

治疗疗程

由于奴卡菌有复发和脓肿形成的倾向,需要较长的疗程。

免疫功能正常者单独皮肤、肺部感染：3个月

免疫抑制者单独皮肤、肺部感染：6个月,

免疫功能正常者发生中枢神经系统或播散性感染：6个月

免疫抑制者发生上述感染：12个月。

此外，对于脑脓肿、脓胸、皮下脓肿,外科弓流很有必要。

参考文献： 

1.刘学花 李玲.肺奴卡菌病最新诊治进展.国际呼吸杂志2014年3月第34卷第6期

2.圣朝军等. 肺奴卡菌感染２例报道并文献复习.疑难病杂志.2014年10月第13卷第10期

3.田丹丽、梁春坡.肺奴卡菌病药物治疗的研究进展.中国现代应用药学.2020年7月第37卷第14期

4..桑福德抗微生物治疗指南第43版