前途汇 创新药项目 (项目代号5.5): 溶瘤病毒（临床期中）

项目代号5.5：新机制的腺病毒溶瘤项目

项目关键词：

1. 适应症：胰腺癌、头颈癌、视网膜母细胞瘤、结直肠瘤

2. 成分：腺病毒

3. 阶段：临床1期在欧洲已完成，2期准备中

4. 特点：具有肿瘤基质酶特性的溶瘤病毒

5. 联系：前途汇 国际和创新药业务部 

OV技术背景和现状：

大背景：

溶瘤病毒是免疫疗法的分支，国际上广受认可的OV药物T-vec,于2015 年获批。

OV可通过多途径实现杀伤肿瘤的效果，包括：
1.对受感染的肿瘤直接杀伤
2.调节肿瘤微环境
3.增加肿瘤微环境免疫细胞浸润
4.活化免疫细胞
5.通过携带的免疫调节因子刺激机体免疫系统
6.增加肿瘤抗原暴露

具有效率高、靶向性好、副作用小、多杀伤途径（减少耐药发生率）和病毒改造和包装的技术相对成熟相对低廉等优势。且大部分癌细胞清除病毒的机制受损（如正常细胞清除病毒的关键因子蛋白激酶R (PKR)在癌细胞中缺失），所以病毒更容易在癌细胞中复制扩散。

目前获批的溶瘤病毒品种的痛点：

现有获批的OV药品在销售端，有几个主要因素限制

1.单药使用没有决定性临床获益优势
2.获批的适应症和目标适应症的患者人群较窄，受限
3.瘤内注射的溶瘤病毒，需要额外培训，且对转移型效果差。

同时，药代上也面临着病毒扩散，抗体中和，难特异性结合，肿瘤组织的低聚集有效浓度等问题：

1.体内存在常用OV的膜受体，缺乏肿瘤特异性

2.血清中存在常见病毒的抗体，会很快的中和移除这些病毒

3.血液的稀释作用、肿瘤微环境抑制OV的有效浸润

研发方向：

1.开发静脉给药

多个进入临床研究的OV，已通过静脉给药的方式进行溶瘤杀伤。并取得初步结果的喜人，包括知名的Reolysin（Phase 3）,进行的临床包括静脉给药。

2.联合用药

多项实验结果公布，溶瘤病毒在联合化药，PD-1等都显现出良好的抗肿瘤效果，例如：

T-VEC联合Yervoy，ORR=39%，(单药Yervoy，ORR=18%）

T-VEC联合PD-1抑制剂，OR=62%；CR=33%

柯萨奇联合PD-1抑制剂，OR=61%，DCR=78%

Reolysin联合紫杉醇,OS=17月(单药OS=10月)

3.病毒改造

病毒的基因组小，基因工程改造相对而言容易。可针对不同的患者和肿瘤进行特异性改造。利用癌细胞和正常细胞信号通路和代谢等的不同改造，方式包括：

1.表达细胞死亡相关因子Cell Death Related，直接诱导肿瘤的死亡。如肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体TRAIL，抑癌基因P53

2.抗血管生成因子，抑制肿瘤组织血管生成。如内皮抑素、血管内皮细胞生长抑制因子VEGI

3.免疫调节因子immunomodulatory,如免疫相关细胞因子(GM-CSF,干扰素, IL-2），趋化因子（CCL5，CCL20，CCL21），可诱导抗肿瘤免疫反应的因子（病毒膜蛋白，HSP70）

4.抑制肿瘤相关基因的small RNA，如miRNA,siRNA,shRNA,lncRNA

4.改造案例

敲除病毒的γ34.5 基因后，可以抑制正常细胞对病毒的清除机制，而癌细胞中这一机制缺失，γ34.5 基因敲除后不影响病毒在癌细胞中的复制。

敲除牛痘病毒的胸苷激酶基因Thymidine Kinase，改良后的牛痘病毒仅能在TK 活性高的癌细胞中进行复制，不能在正常细胞中复制（正常细胞TK 活性低）。

E1A （腺病毒中主管复制的基因）前加了E2F-1 启动子，E2F-1 受视网膜母细胞瘤抑制蛋白（Rb）的调控，而Rb 在膀胱癌中的缺失可激活E2F-1 的转录活性，使得E1A 基因表达，病毒可以特异性在膀胱癌中复制。

Reolysin是呼肠孤病毒，对人无明显致病性，其增值依赖Ras信号通路的激活，所以仅能在Ras 激活的癌细胞中特异性增值。

标的公司介绍：

公司地址：欧洲

公司简介：该公司是一家私人生物科技公司，专注于为缺乏有效治疗的肿瘤开发新的治疗方法，基于抗癌腺病毒开发具有高效力和选择性的癌症治疗新药剂。该公司使用溶瘤腺病毒技术平台设计高选择性和高效的药物，专门在肿瘤细胞中复制和自我放大。

管线1：

改造后的腺病毒

给药方式：静脉注射

阶段：临床1期完成，数据积极。临床2期准备中

管线核心机制：

1. 插入启动子，在肿瘤细胞中特异性复制。

2. 病毒衣壳基因修饰，减少肝毒性。

3. 插入基质酶特性基因，感染肿瘤后，该溶瘤病毒可降低肿瘤内间质液，肿瘤之间的基质被破坏，减少肿瘤的浸润。提高肿瘤对于其他疗法的暴露和应答。

管线核心优势：

1、实现选择性复制

2、静脉给药，可全身给药

3、约70例的临床1期完成，已进行单独或联合（化疗，PD-1）给药。

4、通过肿瘤组织基质酶的表达，可增强药物扩散和肿瘤基质的破坏

5、稳定且高效的生产过程，有价格竞争优势的COGS

1期临床设计：

Trial#1 – 胰腺癌

溶瘤病毒静脉注射+白蛋白结合型紫杉醇/吉西他滨

Trial#2 – 局部晚期/转移性实体瘤+胰腺导管腺癌

Part1：单药溶瘤病毒静脉注射

Part2：溶瘤病毒静脉注射+白蛋白结合型紫杉醇/吉西他滨

Part3：溶瘤病毒静脉注射+白蛋白结合型紫杉醇/吉西他滨，7天延迟

Trial#3 – 头颈部癌（入组PD-1/PD-L1 难治患者)

Arm1：溶瘤病毒静脉注射 + PD-L1单抗

Arm2：溶瘤病毒静脉注射后，再给予PD-L1单抗单次给药

Trial#4 – 视网膜母细胞瘤（入组化疗无效的患者)

Arm1: 玻璃体腔内注射

1期临床数据：

本期临床试验的联合用药和原有疗法的结果比：

使得原有的疗法在ORR，OS等上有明显提高。

管线2：

抗体中和屏蔽技术

管线核心优势：

在病毒衣壳插入白蛋白结合域，静脉注射时，溶瘤病毒与血液中的血清白蛋白识别，结合，包裹，可实现病毒在进入肿瘤的过程中不被灭活。

减少溶瘤病毒和血液里的抗体进行抗体中和。