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图1 图2 研究人群和分布示意图 该研究使用了一个非常巧妙的研究设计，观察一个正在城市化进程中的非洲东部国家坦桑尼亚，研究对象包括253名已经移民到城市的居民和70名还留在农村、继续农村生活方式的居民，然后进行了一个对比研究。研究匹配了城乡居民的年龄、性别以及抽烟等习惯。 首先，研究人员取出参与者的血样做了基因方面的研究，分析哪些基因上调了，哪些基因下调了，比较这两个人群之间的差异。结果发现他们的基因表达有非常显著的差异（P＜0.001）。进一步研究发现这些差异主要表现在控制炎症的基因不同。但是，让研究人员不解的一个现象是，这些人群血液中的炎症因子并没有显著性的差异。 随后，研究人员又做了另外一个研究，把这些人的细胞取出来以后，用内毒素（LPS）进行刺激。LPS是革兰氏阴性细菌细胞壁外壁的组成成分，由脂质和多糖构成。结果发现，来自城市的居民，其细胞的炎症反应非常激烈，而且和农村居民相比有显著性的差异。主要表现在：城市居民JAK-STAT通路中的STAT基因表达显著上调。同时，γ干扰素（IFN-γ）水平也有显著差异，IFN-γ代表非特异性的炎症反应。这意味着城市居民比农村居民的炎症反应要激烈得多。此外，肿瘤坏死因子TNF-α的反应也有显著差异。 这些研究结果给我们一个什么样的启示？大家都知道，类风湿关节炎、强直性脊柱炎等疾病用TNF-α抑制剂治疗非常有效，因为TNF-α在这些自身免疫性疾病中是高表达的。城市居民较农村居民对病原刺激的反应更激烈，微炎症的程度更高。 进一步的代谢组学分析，比较了城市居民和农村居民血液中食物代谢物的不同（图3）。 图3 农村居民与城市居民血浆代谢物丰度的差异 图3显示，芹黄素（类黄酮）的水平出现了显著性的差异，城市居民的低，农村居民的高。同时，城市居民的胆酸代谢物、胆固醇代谢物水平显著升高。 在城市居民里，与胆固醇、脂肪代谢相关的成分显著增多。不管是胆酸还是胆固醇代谢物，在我们的肠道里可以直接造成肠黏膜细胞的损害。同时它对心血管疾病，特别是粥样硬化也是有害的。 在农村居民里，三羧酸循环的一系列代谢物（比如酮酸、丁酸）是增高的。芹黄素也是显著增高的。 图4 血浆代谢物与体外细胞因子生成能力的关系 可见，使用病原刺激后，城市居民的炎症反应更强烈，TNF-α分泌增加。使用芹黄素进行体外实验发现，25 μM的芹黄素可以显著抑制炎症，降低TNF-α水平。 另外，农村居民的海藻糖水平显著高于城市居民，它也可以降低TNF-α水平。而高粱、玉米粉中的海藻糖含量较高。当然，丁酸类物质（如2-甲基丁酸）也可以抑制IFN-γ的产生。 芹黄素不仅可以调节基因，它对代谢的调节也有显著作用。 研究人员还发现，季节变化对微炎症有影响。坦桑尼亚位于赤道附近，分为旱季和雨季，旱季的时候食物比较丰富，城市居民又恢复到了农村的饮食习惯，主要以吃蔬菜、水果为主。到了雨季的时候，又恢复到了西方的饮食方式。在这两种饮食习惯的交错中，结果发现在旱季的时候，城市居民和农村居民的血液中表现的食物代谢物就相似了，炎症反应水平也相似了。但是，到了雨季的时候，城市居民出现了炎症的高反应，也就是说这个季节导致了城乡居民之间有一个很明显的变化。 简而言之，城市居民在雨季的时候恢复成西方饮食，然后他们就有更高的炎症反应，到了旱季又回到了农村的饮食方式，从而炎症反应又降低了。 图5 不同饮食方式对代谢变化和炎症反应的影响 图5展示了在农村的饮食习惯中，主要是哪些成分帮助延缓或降低了微炎症。一个是类黄酮（芹黄素），还有肌苷、海藻糖和三羧酸循环代谢物。农村饮食以谷物、水果以及蔬菜为主，农村居民运动量也很大，而三羧酸循环是供应能量的，所以它的代谢产物（比如丁酸、酮酸）的水平很高。而在城市里，居民静坐的时间比较长，同时他们的饮食方式主要以西方的高胆固醇、高脂、高糖、精制淀粉为主，所以他们的胆酸盐、胆固醇等一系列代谢物水平就非常高。同时，研究人员还发现，农村饮食对微炎症有抑制作用，比如可以降低TNF-α、IL-6、IFN-γ等炎症因子，而抑炎因子IL-10是上升的。城市居民则表现得恰恰相反，IL-10是降低的，IFN-γ、TNF-α、IL-6水平在炎症刺激下上升。 总结与启示 坦桑尼亚城市和农村居民的研究显示，城市居民有更高的炎症基因表达，虽然循环中炎症因子水平两者无明显差异，但在细菌内毒素LPS及金葡菌刺激后，城市居民的STAT、IFN-γ、TNFα水平显著高于农村居民，IL-10水平低于农村居民，即：城市居民炎症基因基础水平高，反应更激烈。 城市居民的胆酸代谢物、胆固醇代谢物水平高；农村居民的类黄酮（芹黄素）、肌苷、色氨酸、海藻糖、亚甲基丁酸、丙酮酸等纤维代谢物水平高。 芹黄素、海藻糖可抑制TNF的产生；亚甲基丁酸可抑制IFN。 微炎症水平及炎症反应与季节有关，旱季的城市居民与农村居民炎症水平相当，此时的饮食习惯恢复到农村模式。 这些饮食的长期作用是其代谢成分可通过调节基因表达，改变炎症的应答力，短期作用是纤维代谢成分可直接抑制过度的炎症反应。 西方饮食可导致炎症因子的高表达，短期来看这些食物代谢物可以增加炎症。但以粗粮为主的农村饮食可以直接抑制微炎症。季节变化的研究提示我们要根据不同季节变化来调整饮食，这和《黄帝内经》讲到的环境和季节变化会对疾病产生影响是一致的，提供了一个直接的证据。 例如，对于患有自身免疫性疾病的患者，要注意自己的饮食习惯，可以尝试抛弃那些高胆固醇、高能量、高含糖量的饮食，抛弃精制粮食，选择吃高纤维和粗粮，直接获得像芹黄素这样的类黄酮物质，然后对炎症进行抑制，降低TNF-α的水平。再有就是要注意在不同的季节，应该都保持高纤维饮食，以达到抑制炎症，维持无炎症或者低炎症状态。 心血管疾病、肿瘤等一系列慢性病都和微炎症相关，特别是自身免疫性疾病和炎症更相关，而炎症是很多疾病的罪魁祸首。如果我们能通过简单地改变饮食，把微炎症给控制住，就可以避免吃很多的药，可以避免很多不必要的慢性病损害。  这项研究提醒我们，饮食的代谢物对我们的健康来说是非常重要的。同时我们肠道里还有几十万亿个菌群，我们要好好爱护它，这些饮食也可以通过菌群的代谢物来一起维持我们的内环境稳定。 这个研究给我们的启示是非常重要的，改变饮食习惯，尝试保持高纤维饮食的传统饮食方式，摒弃西方的高脂、高糖、高胆固醇的饮食方式。从饮食和锻炼入手，改变我们的生活习惯，达到更好的健康状态。 参考文献：Godfrey S. T, Vesla K, Tal P, et al. Urban living in healthy Tanzanians is associated with an inflammatory status driven by dietary and metabolic changes[J]. Nature Immunology,2021,22:287–300. 扫码，赢得微生命▽
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