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摘 要 新型冠状病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）全球爆发流行致全球12万多人感染，死亡逾四千。理论上病毒对机体的损害来自于病毒和机体防御两方面，防治策略在抗病毒和支持治疗的同时兼顾改善组织损伤和免疫平衡。机体防御首推以皮肤、纤毛、上皮和基底膜等为主的结构屏障和由固有免疫和适应性免疫组成的免疫屏障。总结前人对冠状病毒所致的严重呼吸综合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）和中东呼吸综合征（Middle East respiratory syndrome，MERS）免疫学机制的研究，有助于认识COVID-19的病理机制。新型冠状病毒（SARS-CoV-2）之所以来势汹汹与其膜蛋白和靶细胞受体亲和力高、毒力强造成的组织损伤及其结构和抗原表位与免疫记忆差别大、先天和后天免疫引起的超强损伤相关，其中肥大细胞的重要作用不应被忽视，肥大细胞介质抑制剂和膜稳定剂的治疗作用也应受到重视。 病毒感染的严重程度取决于病毒的传染力、传播速度、机体免疫系统对病毒的容受性即免疫记忆性。SARS-CoV-2之所以“诡异”是其结构与之前冠状病毒的差异，导致超强的免疫防御和失控的免疫应答。病毒经呼吸道、消化道、泌尿生殖道或破损的皮肤侵入机体，利用宿主细胞的核酸、蛋白而繁殖，同时占据宿主细胞空间而致其结构破坏、死亡，功能丧失，同时也受到局部和全身迅速启动的固有免疫和后续的后天免疫应答，在杀伤、清除和阻止病毒进入的过程中造成组织结构破坏、被感染细胞死亡和功能受损，出现一系列临床表现。感染后细胞和体液的记忆功能将在再次接触同类抗原时产生免疫应答，这也是疫苗的理论基础。本文将就病毒感染后机体免疫反应机制及其结局作一回顾。 一 病毒感染中的固有免疫应答  1.固有免疫的监视作用：SARS-CoV-2通过表面刺突（spike，S）蛋白找到宿主细胞受体与之结合，通过网格蛋白介导膜融合被内吞入细胞。宿主细胞与病毒表面蛋白配受体关系和亲和力决定了病毒的传染性和嗜细胞特性，而致病力与其侵入的宿主细胞类型及其功能相关。晶体结构解析证实血管紧张素转化酶2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）是SARS-CoV-2 S蛋白的受体，二者的亲和力是SARS-CoV与ACE2亲和力的10-20倍，是SARS-CoV-2超强感染性的原因。通常ACE2仅表达于心、肾、血管内皮细胞，而COVID-19呼吸道、消化道、肝、脾多器官受损，鼻咽拭子、唾液、尿液、粪便和血液均检出病毒核酸，这提示SARS-CoV-2在人体还有其他受体，经外泌体携带病毒颗粒也是病毒广泛播散不可忽视的途径。 病毒侵入宿主首先激活由上皮细胞、内皮细胞和表皮组成的结构性屏障再激活由肥大细胞（mast cell,MC）、单核-巨噬细胞（Macrophages，Mø）、树突细胞（DC）、B细胞、朗格汉斯细胞（Langerhans Cell,LC）等组成的先天免疫系统。在生物进化过程中这些细胞衍生出具有生物传感器功能的模式识别受体（pattern recognition receptor，PRR）通过识别病原微生物种系保守序列编码蛋白病原体相关分子模式（pattern recognition receptor，PAMPs）或损伤相关分子模式（DAMPs）,监测和捕捉外来抗原，发挥吞噬和释放炎症因子攻击病毒，杀伤受病毒感染细胞阻止病毒入侵；将处理后的抗原递呈给效应细胞，激活适应性免疫，诱导杀伤、吞噬和产生抗体中和病毒；同时，细胞间通讯和调节维持免疫防御的适度。病毒相关PRR有TRLs、视黄酸诱导基因-1（RIG-1）、黑素瘤分化相关蛋白5（MDA5）和C-型凝集素（C-typelectinreceptor，CLR）等，识别不同病原体成分启动相应的信号通路，如RIG-I识别RNA聚合酶III启动的病毒dsDNA转录，TLR3、TLR4、TLR7和TLR9等与病毒分子的链接激活MyD88启动TRIF-TRAM-TBK1-IRF3 /5/7、RIG-I-MAVS-CARD9，细胞质诱导途径则启动线粒体衔接子蛋白MAVS/IPS-1/VISA/CARDIF等信号通路，最后激活炎症小体TANK结合激酶-1（TBK-1）或IKKi激酶等，经干扰素调节转录因子-3（IRF-3）、NF-κB和AP-1等途径启动干扰素和促炎细胞因子pro-IL-1b、pro-IL-18、IL-6等转录，I和III型干扰素与补体系统是最早期的抗病毒因子。产生的细胞因子反馈触发自分泌和旁分泌的早期转录并不断放大。 2.树突状细胞的应答：DC和LC是最强的专职抗原递呈细胞(Antigen presenting cells, APC)，作为固有免疫和适应性免疫的桥梁，利用多种PRR如TLR-7或TLR-9特异性识别PAMP后迅速内化至细胞核中，启动细胞因子合成；募集固有免疫细胞到炎症部位，共同对抗病毒；同时活化和成熟，启动IRF-7转录和高表达，加速Ⅰ型干扰素合成与分泌；上调膜分子表达，增强自身抗原递呈能力。病毒核酸刺激DC伸出伪足，以吞噬或胞饮的方式捕获进入的病毒被膜、核酸和完整的病毒体，迁移到淋巴结，将加工、处理的病毒抗原肽与MHC-Ⅰ/-ⅡMHC送至表面，作为第一信使；表达共刺激分子B7-1/-2、CD40、CD80和CD86等第二信使，被CD4 TCR或CD8 TCR识别而激活原始T细胞（naive T即Th0），分化成熟为Th1产生细胞因子，分化成熟为Tc发挥细胞毒性T细胞（cytotoxic T cell， CTL）效应。 3.肥大细胞的应答：根据肥大细胞（mast cell，MC）相关研究二十多年的经验，笔者认为MC在COVID-19致病中起了重要作用。 3.1肥大细胞的组织定位决定其应答的快速、持久。不同于其他造血起源细胞和免疫细胞MC具有独特起源，它是以前体（mast cell precursor，MCp）进入并定居于全身皮肤、粘膜和结缔组织，沿血管、淋巴管、神经元广泛分布，一旦受刺激，局部MCp立即分化、增殖，产生大量成熟MC，故被认为是组织定居的最“长寿”免疫细胞。 3.2表达最丰富的膜分子。MC非常广泛的膜分子决定了其强大的识别和结合抗原能力。利用TLR1～9、鼻病毒受体CD54/ICAM-1和麻疹病毒受体CD46以及CLR、RIG-1和MDA5等有效识别病毒PAMPs或DAMPs、监测和及时发现外来抗原，激活核因子NF-κB、IP10和AP-1产生炎症因子。通过表达CXCR1～4、CX3CR1、CCR1～CCR5等趋化因子受体，与CXCL1/5/8、CXCL14、CCL5/11和CX3CL1结合，诱导自身迁移和活化，募集单核-巨噬细胞（Macrophages，Mø）和白细胞、淋巴细胞等至炎症部位，并协同其他细胞因子增强其活性。MC表达IgG受体FcγRI、FcγRII（A/B/C）和FcγRIII，在IFN、抗原-IgG复合物、干细胞因子（SCF）等刺激时，启动mRNA转录和蛋白合成，MC也被激活。MC表达补体受体CR1/C3b/C4bR（CD35）、CR2 /C3bR（CD21）和CR3/C5aR（CD88）、C3aR，而被补体途径激活。MC还表达大量的G蛋白偶联受体(G protein coupled receptor，GPCRs)如Mrgpr（主要是MrgprX2）与病毒代谢物MrgprB2结合，触发Ca2+内流而迅速脱颗粒。MC表达TSLP受体、CD48和CD203c、CD63、生物胺受体、蛋白激活化受体（PAR）、PGEE2受体、鞘氨醇-1-磷酸受体（S1PR）、抗菌肽受体、神经肽受体NK-1R、嘌呤能受体、促肾上腺皮质激素释放激素受体等等，响应各种刺激而活化。MC还富含以整合素为主的黏附分子，介导细胞与细胞、细胞与细胞基质相互作用，辅助免疫细胞跨越内皮向炎症部位迁移和定植，VLA-4、ICAM-1、DC-SIGN（CD209）等在辅助炎细胞募集和吸附病毒的同时也辅助病毒扩散。 3.3通过释放颗粒内介质，介导炎症反应。上述膜分子是MC作为病毒监视器与触发器的基础，一旦活化立刻脱颗粒，释放预先形成颗粒内介质的同时合成和释放新的介质。预形成颗粒包含组胺、5-羟色胺、多巴胺和多胺等生物胺，丝氨蛋白聚糖、肝素、软骨蛋白聚糖和硫酸软骨素等蛋白聚糖，蛋白酶如类胰蛋白酶、糜蛋白酶、羧肽酶-A3和组织蛋白酶，溶酶体酶如组织蛋白酶B、C、D、E、L，天冬氨酸蛋白酶、β-己糖苷酶、活化的caspase-3、整合素、MMP9和ADAMTS5、粒酶B以及肾素等等。新合成的介质有细胞因子、生长因子、趋化因子和花生酸类代谢产物PGD2、LTB4/C4、COX2以及PAF和大量的氧自由基。这些都是强致炎因子，增加血管通透性和血管渗漏、扩张血管、使血压下降和凝血功能紊乱，在水解病毒蛋白的同时损伤组织细胞和细胞外基质及其功能、使粘液聚集、氧合下降，收缩平滑肌、增加气道阻力、引起呼吸困难和腹痛腹泻；促进炎症细胞趋化、聚集、活化和上调黏附分子表达、释放炎症介质与氧自由基，调节其他炎症介质的产生和活性，加重损伤或缓解炎症反应。COVID-19患者肺淤血出血夹杂，气管、支气管腔和肺内大量胶冻状黏液聚集，心包和胸、腹膜等浆膜腔积液，脑水肿和心肝肾睾丸等多器官损伤、凝血紊乱均与MC激活有关。 3.4合成和分泌细胞因子、趋化因子。MC活化后合成IL-1～IL-6、IL-9～IL-13、IL-16、IL-33、TNFα和IFNγ等细胞因子；EGF、GM-CSF、NGF、PDGF、TGF-β、VEGF/VPF等生长因子以及CCL1～CCL5、CCL7、CCL18、CXCL1、CXCL2等趋化因子，病毒不断扩增，这些介质持续释放。IL-1β协同刺激APC和T、 B细胞增殖和活化，诱导肝脏合成急性期蛋白参与发热和恶病质；IL-3激活MC，增加组胺和LTC4释放，促进嗜酸细胞生长、黏附、跨内皮迁移、趋化与活化。IL-4启动MC产生IL-3、IL-5和IL-13等Th2型细胞因子，促进血管内皮细胞VCAM-1表达、抑制ICAM表达。IL-6增强T细胞生长、分化、激活，参与Th17免疫反应，触发气道上皮黏液分泌。IL-8 和IL-9分别使中性和嗜酸粒细胞向炎症部位趋化，并启动嗜酸细胞合成IL-3、IL-5、GM-CSF。TNF最早在MC发现，能激活内皮细胞，增加黏附分子表达，促进炎细胞向组织迁移，增强早期炎症反应，并通过Th17依赖方式募集白细胞向区域淋巴结迁移抵抗感染。 3.5 MC通过多种机制参与纤维化进程。肺间质纤维化以肺泡上皮损伤、成纤维细胞增殖和大量细胞外基质沉积为特征。MC的组胺、TGF-β1、TNF-α、FGF、PDGF、GM-CSF、糜蛋白酶和脂质成分、内皮素-1、血管紧张素II、IL-11、IL-18、MMP-2、MMP-9等都是纤维化的诱导因子，刺激相关细胞加速分泌胞外基质，MC也分泌透明质酸、硫酸软骨素等蛋白聚糖。这些物质进入组织间隙，促进成纤维细胞有丝分裂，诱导肌成纤维细胞转化为肺间质成纤维细胞，分泌更多细胞外基质；调节Ⅰ、Ⅲ型胶原大量合成，细胞外基质堆积，共同加速纤维化进程。IL-4协同SCF促进肠道和肺成熟MC、嗜酸细胞和成纤维细胞增殖、趋化、基质分泌和ICAM表达。该过程大约5天即可完成，可能是COVID-19肺间质纤维化和鳞状化生的病理基础。 4.单核-巨噬细胞：被病毒感染的上皮细胞产生趋化因子CCL2等，诱导单核细胞和肺泡巨噬细胞到达感染部位，通过膜PRRTLR1/2/4/5/6识别病毒PAMP、TLR3～TLR10以及NLR、RLR识别胞内吞噬体或溶酶体。单核-Mø经由MAPK、MyD88、TRIF等通路激活NF-κB，分泌炎性因子、趋化因子等进一步募集单核和中性粒细胞至局部，并启动吞噬。单核细胞进入组织后体积增大、胞内溶酶体增多，吞噬能力增强，逐渐分化为Mø并极化。病原体和IFN-γ诱导Mø极化为M1，特点是吞噬活性高、抗原呈递能力强、分泌促炎细胞因子和趋化因子、介导Th1应答和补体介导的病原体和基质碎片吞噬。抗原和IL-4诱导Mø极化为M2，主要通过诱导IL-6、MIP-1a和RANTES合成增加而调节Th2反应，招募中性粒、单核和淋巴细胞与血管内皮黏附向感染部位迁移，产生TNF-α、IL-25和IL-33等破坏内皮屏障，导致组织渗漏，也具有吞噬活性。 病原体被吞噬，吞噬体与溶酶体融合，释放溶酶体酶、过氧化物（H2O2）杀伤病原体或产生CTL效应，此时，成熟肺泡巨噬细胞表达MMP-12并贴附在病原体上破坏其完整性，直接限制病毒传播；将分解的抗原肽与MHC分子传递给T细胞；提供B7给CD28+Tc，诱导CTL活性。 5.固有淋巴样细胞的作用：固有淋巴样细胞（innate lymphoid cells，ILC）是新近发现的免疫监视和调节细胞亚群，目前ILC家族有ILC1、ILC2、ILC3和NK细胞。上皮细胞最先感知入侵的病毒，释放IL-33、IL-25和胸腺基质淋巴生成素(thymic stromal lymphopoietin，TSLP)发出警报信号，激活ILC。ILC作为中继站，分泌大量IFN、IL-9等细胞因子参与黏膜抗病毒，提呈抗原调节T、B和MC的迁移、分化与功能。ILC过度激活释放大量细胞因子，也会导致CS。 ILC1和NK都能分泌IFN-γ，但ILC1主要通过分泌IFN-γ、IL-2和GM-CSF参与免疫调控，辅助清除病原体，细胞毒性不及NK。ILC2主要存在于皮肤和呼吸道黏膜，高表达IL-25受体（IL-17RB）、IL-33受体（ST2）、CRTH2等，受IL-25、IL-33和TSLP活化分泌IL-5、IL-13等促进MC脱颗粒释放炎症介质，增强炎症反应。ILC3分泌3型细胞因子IL-17A和IL-22参与肠道炎症反应，与COVID-19的胃肠道损伤有关。 二 适应性免疫在病毒感染中的作用 1.淋巴细胞的免疫杀伤：适应性免疫承担清除病毒、从病毒感染中恢复以及抵抗再感染的功能，其中T细胞最重要。病原体初次入侵，活化肺部迁移性DC亚群（CD103 +/CD11b +）经CCR7介导携带处理后的病毒抗原从炎症部位迁移到引流局部淋巴结，将抗原和MHC分子以及共刺激信号共同递呈给Th0，Th0通过TCR识别而顺序进行克隆选择、扩增、激活并分化为抗原特异性CD4+和 CD8+效应T细胞，从淋巴结迁移到感染部位。 病毒特异性CD8 +T细胞释放穿孔素/颗粒酶、表达FasL和/或 TNF-α相关凋亡诱导配体TRAIL诱导靶细胞凋亡和崩解；产生IFN-γ、TNF-α、IL-2、CCL3、CCL4等增强感染局部的炎症和免疫杀伤，即CTL效应，通常在病毒感染的1～2周达峰值。CD4+ TCR识别由APC递呈的MHC-II和长度为12-16个氨基酸的病毒肽而激活，提供共刺激信号CD40L/CD40或产生细胞因子增强CD8+ T活化；激活滤泡辅助CD4+ T细胞（Tfh），协助B 细胞亲和力成熟和抗体类别转换产生有效的中和抗体对抗病毒。IL-2、IFN-γ介导的炎症信号与抗原共同诱导CD4+CTL活性，通过FasL（CD95L/CD178）与病毒感染靶细胞上表达的同源受体Fas（CD95）结合，触发靶细胞Fas三聚化导致胞内死亡诱导信号复合物FADD/caspase 8/c-FLIP募集，激活caspase 3介导细胞凋亡.CD4+CTL杀伤动力学效应晚于CD8+ CTL，但抗病毒活性相似。 2.NK细胞-抗病毒的第一道防线：病毒感染之初，NK即被活化，释放穿孔素使受感染靶细胞膜穿孔，释放颗粒酶B进入靶细胞诱导其凋亡；通过结合DC、T和Mø表面受体，诱导这些细胞成熟与活化，分泌大量IFN-γ、TNF-α、GM-CSF、IL-3等；，杀伤病毒及其宿主细胞，阻止病毒复制，消灭病毒繁殖基地，清除存储病毒。COVID-19轻症和早期感染者的免疫应答归功于NK细胞。 三 体液免疫 1.细胞因子和杀毒和调节功能：IFN-α/γ是第一道抗病毒体液防线，当然不同病毒激活的信号通路不同，产生的炎症分子也不尽相同。EBOV引发IL-1β、IL-1RA、IL-6、IL-8、TGF-1β和TNF-α，趋化因子MIP-1α、MIP-1β和MCP-1，H2O2和凝血因子过表达。SARS-CoV感染时IL-6、IL-2、IL-5、TNF-α和IFN-γ、CXCL10、CCL2、CCL3和CCL5等高表达。IL-6是引发促炎反应的先驱，促进单核细胞向巨噬细胞分化，招募其他炎细胞，同时抑制Treg的功能，扩大促炎反应，与细胞因子风暴（cytokine storm, CS）相关。逆转急性淋巴细胞白血病治疗中的医源性细胞因子风暴综合征的IL-6受体阻断剂托珠单抗在COVID-19的临床试验也取得了一定成效。IL-6和IFN是埃博拉出血热和SARA共有高表达细胞因子，COVID-19 ICU患者的IL-2/-7/-10和GCSF、IP10、MCP1、MIP1A、IL-2R、TNFα水平和IL-6血浆浓度升高，未见IFN升高报道。SARS治疗有效的干扰素在COVID-19治疗中并未显示明显效果。 2.抗病毒抗体：病毒特异性抗体通过中和病毒以免疫复合物的形式使病毒失活并清除。重症SARS-CoV和MERS-CoV感染者与抗体延迟出现或低滴度相关。天然抗体是在未曾感染或未接种疫苗而接触新抗原时、无须T细胞辅助由B细胞独立产生，是主要针对病毒糖蛋白—血凝素和神经氨酸酶的多特异性IgM，保护作用有限。 病毒感染早期启动APC摄取、处理抗原并提呈给T细胞，诱导抗原特异性T细胞产生并引流至各级淋巴组织，激活淋巴滤泡中的幼稚B细胞分化为生发中心（GC) B细胞和Tfh。GC B在BCL-6作用下迁移形成初级GC并分裂为成熟GC，表达B 细胞受体（BCR）捕获抗原，递呈MHC分子和抗原肽给Tfh。Tfh辅助B细胞BCR高亲和力强抗原捕获力产生并富集高密度抗原肽-MHC复合物，而快速增殖，短时间内启动嵌合抗体的mRNA表达和抗体产生，最终分化为浆细胞离开GC产生大量高亲和力抗体（IgM/IgG），部分成为记忆B细胞。这些过程为亲和力成熟提供基础，是疫苗接种有效的关键。 体液免疫建立的时间大约7天，免疫球蛋白重链合成首先起始于μ链，所以感染先产生特异性IgM，IgM持续时间较短。IgG抗体产生晚于IgM，是抗病毒和恢复期病毒灶残留物清除、维持长期和免疫记忆的主要抗体，在体内存在时间可以年计。SARS-CoV感染后3-6天患者血液中可检出特异性IgM，滴度在急性后期或恢复早期（约第三周）达峰值，随后下降。8天后可检出IgG，高抗体滴度可维持三个月。 研究报道，SARS-CoV-2特异性IgM和IgG在首次采样当天即第0天都检测不到，最早于第3至5天血清特异性IgM出现，阳性率从50％（8/16）增加到81％（13/16），是现症感染的依据。IgG抗体阳性率从81％（13/16）到100％（16/16），是感染由早期到晚期过渡的标志。恢复期患者IgG滴度较急性期或较IgM增高4倍及以上，痊愈后IgM消失IgG增高。 四 抗病毒免疫调节 CTL反应过强、促炎细胞因子产生过量是非特异性炎症病理损伤的基础。因此，不同的细胞之间、各种激活/抑制性共刺激信号以及细胞因子/趋化因子的相互作用在调控病毒感染防御和适度应答中至关重要。 1.细胞间相互作用：肺泡上皮细胞组成性表达 TGF-β1，维持正常肺组织免疫稳态，病毒对肺泡上皮的损伤和对TGF-β1合成的抑制将加重感染。IFN在抗病毒的同时成为病毒躲避和对抗的目标，EBOV RNA聚合酶辅因子VP35和VP24通过拮抗和干扰α/βIFN反应，破坏宿主防御。SARS-CoV的orf3b不依赖蛋白质核定位直接抑制IFN-β信号通路，但是，序列对比发现SARA-CoV-2的orf8片段与SARS-CoV差异明显，且不含功能性结构域，可能与COVID-19IFN治疗应答不良有关。受感染组织中DC的消耗会延缓CTL增殖，降低病毒清除能力。病毒感染后IL-2和保守转录因子IRF4、B细胞诱导成熟蛋白1(Blimp1)等可共同增强Treg分化、活性和稳态。肺组织Treg通过Blimp-1依赖机制产生抗炎因子IL-10，控制免疫应答过度；通过抑制NK、中性粒细胞募集和炎症反应维持免疫平衡，防止过度炎症反应导致的组织损伤。 2.共刺激信号：T 细胞既表达共刺激分子也表达多种共抑制受体协同信号，决定其产生促炎或调节性细胞因子。如组织表达的 Galectin-9与T细胞免疫球蛋白-3（Tim-3 /CD366）结合，限制T细胞反应强度；NKG2A/CD94介导的负性信号限制CTL介导的肺损伤；CTL TCR在靶细胞上对其同源肽MHC（pMHC）复合物的重新识别也决定CTL的特异性；CD160/CD160L信号降低CD8+T的增殖和穿孔素表达；PD-1 /PD-L1信号限制流感病毒特异性CTL效应，这些机制在保护抗病毒所必需的有效免疫应答的同时也控制着过度炎症导致的组织损伤。 3.细胞因子/趋化因子：抗病毒CD8 + CTL的运输、存活和效应受到各种细胞因子的调节。如IL-15的趋化性促进病毒特异性CTL存活和向感染部位迁移；IL-7、IL-18和CXCR4辅助CTL清除病毒。CTL杀伤病毒的信号分子TRAIL/TRAIL-DR和TNF-α/TNFR1在病毒感染中因表达受体细胞类型的不同而具有杀死被感染细胞和负调控CTL反应强度降低免疫病理的双重作用。 Treg、Th和MC产生的IL-10是调节宿主抗病毒免疫应答过度、有效阻止局部炎症增强的关键分子。呼吸道病毒感染可快速诱导短暂IL-10水平升高，抗病毒效应CD8和CD4本身也是IL-10的来源。IL-10通过下调APC活性，抑制CD4+ T增殖和促炎细胞因子与趋化因子产生，抑制MC、T和单核巨噬细胞募集、激活与杀伤活性而调控炎症反应强度，但对病毒滴度或清除没有作用。病毒感染时阻断IL-10活性会导致促炎介质如TNF-α、IL-6和MCP-1等过量生产，与 “CS”所致肺部炎症放大和致命损伤有关。为防止炎症免疫应答过度，会大量释放抗炎因子。IL-6既是重要的促炎因子，也能显著提高体内IL-10和糖皮质激素等抑炎因子水平。高水平TNF-α激活Fas/FasL、TRAIL等信号通路，介导淋巴细胞凋亡降低其功能，或许与COVID-19患者淋巴细胞数量减少有关。 4.病毒感染中MC的免疫调节作用:MC产生Th1抑制因子IL-2、IL-4、IL-10和IL-13调节抗感染免疫。IL-1和IL-13抑制单核-Mø产生H2O2、IL-1、IL-6、IL-8和TNFα，促进O2和15-LO产生，增强 MHC-II和CD23表达和M2极化。IL-2促进Treg发育和体内免疫稳态。MC表达抑制性受体FcγRIIb，抑制MC活化，调节免疫应答适度。MC通过膜ICOSL、PD-L1和PD-L2、OX40L、CD153、FasL、4-1BB和糖皮质激素诱导的TNFR与外周淋巴器官免疫细胞相互作用，增强或抑制其功能，发挥免疫调节作用。 总之，抗病毒免疫反应的强度受到多种细胞和分子的精确调控，以实现在免疫防御的同时将病理损伤降至最低，免疫调节异常将导致机体严重的甚至致命的伤害，如COVID-19危重病例。 五 病毒感染后的免疫记忆 六 抗病毒免疫应答的结局 病毒感染机体大多数在免疫系统的帮助下自愈，但毒力较强的病毒株如SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV2触发的免疫防御失衡、CS、T细胞耗竭，加速病毒传播。有基础疾病、高龄和免疫低下者因免疫系统不健全或受损或早期被击垮，适应性免疫发育延迟和病毒清除时间延长；单核谱系细胞过度活化、极高水平的促炎细胞因子、趋化因子和超氧化物产生，易发展为急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和多器官功能衰竭。病毒感染的单核-Mø进入循环或募集T、NK、白细胞和DC等时也将病毒传染给这些细胞，在播散感染的同时大量免疫细胞死亡。可能是COVID-19患者IL-6、IL-10和TNF-α浓度与T细胞数量负相关、T细胞衰竭标志物PD-1升高、外周血淋巴细胞数量减少和脾脏萎缩的原因。 总结和深入探究COVID-19的感染途径、流行病学特征、发病机制、病毒的受体分子、体液和细胞免疫网络的作用及其调节机制，以及CS存在与否、抗体产生的规律、重症和病情突然恶化的原因等科学问题，是我们制定有效的应急、救治方案的基础，也是促进临床医学制定传染病防治和疫苗接种策略，将突发公共卫生事件对个体和社会的伤害降至最低的基本前提。 注：本文来源于《临床实验室》2020年第3期“新冠病毒实验室诊断”专刊 |
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