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1. COVID-19与IL-6 COVID-19是由严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）引起的病毒感染，在15%的情况下会导致急性呼吸窘迫综合症（ARDS）。COVID-19死亡率约为3.4-5.5%之间，显著高于流感病毒引起的季节性流感（死亡率约为1%），低于严重急性呼吸系统综合症（SARS）（15%）和中东呼吸系统综合症（34%），但COVID-19的传播率远高于中东呼吸综合症或SARS。 白细胞介素-6（IL-6）水平升高被认为是预测疾病不良病程和需要有创供氧的相关参数。IL-6是一种多功能细胞因子。IL-6通过多种免疫刺激机制调节宿主防御，控制单核细胞向巨噬细胞分化，增加B细胞产生IgG，抑制Th1极化促进Th2反应。多项研究显示血清中IL-6水平与即将发生的呼吸衰竭密切相关。研究表明，IL-6水平中度升高，高于80pg/mL时足以确定COVID-19感染患者为呼吸衰竭高危患者。IL-6的连续测量可预测SARS-CoV-2感染患者即将发生的呼吸衰竭或无症状疾病。 2. IL-6在病毒性肺部感染中的作用 IL-6是发生感染时，关键的促炎因子之一。IL-6通过刺激CD8+T细胞和B细胞，促进适应性免疫的高度特异性反应。IL-6促进吞噬性嗜中性粒细胞存活，并通过细胞外基质失调引起组织损伤。IL-6也是一种热原细胞因子，有助于调节体温，可有效进行抗病毒应答。（Fig.2）
Fig.2 IL-6 在呼吸道病毒感染中的作用 3. IL-6与细胞因子风暴 细胞因子风暴是由免疫系统广泛激活而引起的一种情况，可导致多器官衰竭。在下呼吸道SARS-CoV-2主要感染2型肺泡上皮细胞。在肺上皮层复制和脱离后，病毒进入底层组织，被巨噬细胞、树突状细胞和中性粒细胞捕获后，感染其他细胞，造成病毒进一步扩散。病毒的复制造成器官进一步损伤以及炎症介质不受控制的过度表达。同时血管渗透性增加，浸润效应细胞，产生额外炎症因子，加剧细胞因子过量产生。在炎症因子持续作用下，炎性渗出物和红细胞进入肺泡数量增加，导致肺损伤和呼吸衰竭综合症。 重症COVID-19诱导的肺炎以免疫系统过度激活和IL-6过量产生为特征。致病性IL-6主要来源为髓系细胞，其数量在COVID-19患者的PBMC和BALF中显著增加。细胞因子风暴的另一个特征是铁稳态的改变和高铁血症，铁蛋白的升高，提示可能存在溶血症。（Fig.3）
Fig.3 COVID-19 中的细胞因子释放综合症 4. ACE2 血管紧张素-肾素系统由两条通路组成，一条为ACE2-血管紧张素II-血管紧张素1受体轴，激活血管收缩和炎症反应；另一条为ACE2-血管紧张素1-7-Mas受体轴，支持血管舒张和抑制炎症，都在动态平衡下发挥作用。肾素血管紧张素系统活性的变化与高血压和炎症性肺病的发病机制有关，尤其是病毒感染引起的急性肺损伤。SARS-CoV-2使用 ACE2 作为进入位点，因此降低了ACE2的可用性，促进了ACE2-血管紧张素II-血管紧张素1受体轴和ACE2-血管紧张素1-7-Mas受体轴之间的失衡。血管紧张素 II 通过 NF-kB 转录因子的多效性激活以剂量依赖性方式显着增加 IL-6 的表达。 IL-6 促进血管紧张素 1 受体表达，使血管壁对血管紧张素 II 依赖性信号机制敏感。（Fig.4）
Fig.4 ACE2 下调可能以血管紧张素 II 依赖性方式驱动 IL-6 的产生 5. 细胞因子风暴 在冠状病毒感染过程中，炎性因子具有双重作用：一方面有效刺激免疫反应的激活，使机体积极对抗外来入侵的病毒；另一方面，它们会介导放大全身炎症的发展，导致免疫功能反应失调，引起细胞因子风暴，最终导致急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。 IL-6 是一种调节体液和细胞反应的多功能细胞因子，在感染和退行性疾病（动脉粥样硬化、癌症）的炎症和组织损伤中发挥关键作用。IL-6通过与受体复合物IL-6Rb（也称为 gp130）相互作用，将IL-6效应传导至细胞内。然而，IL-6介导的炎症反应可能驱动感染造成不良影响。 COVID-19感染伴随着侵袭性炎症反应，产生的细胞因子风暴释放大量促炎细胞因子。宿主对SARS-CoV-2病毒的免疫反应过度活跃，导致过度的炎症反应。细胞因子风暴与肺损伤、多器官衰竭和严重COVID-19的不良预后反应直接相关。 免疫系统具有能够应答各种病原体的精密机制。正常的抗病毒免疫反应需要激活免疫系统的炎症通路。在针对病毒感染的先天免疫反应期间，模式识别受体（PRR）识别入侵病毒所特有的不同分子结构。这些分子结构被称为病原体相关分子模式（PAMP）。PAMPs与PRRs结合触发了针对入侵病毒的炎症反应，导致几种信号通路和随后转录因子的激活。 6. IL-6及其受体复合物的结构 IL-6是一种单链磷酸化糖蛋白，主要由四个螺旋束（A-D组成）。螺旋A和B沿一个方向延伸，而C和D沿反方向延伸。IL-6通过表面Ⅰ型受体复合物传递其信号，该复合物由IL-6受体（IL-6R）的配体结合糖蛋白和信号转导成分gp130组成。 7. IL-6的生理作用 IL-6刺激诱导急性期反应的产生，刺激各种免疫球蛋白的合成和分泌，并诱导胸腺和外周T细胞的增殖。IL-6与IL-1结合，导致T细胞分化为溶细胞性T细胞，进一步激活自然杀伤细胞。杀伤细胞参与导致炎症或免疫系统变化的相关疾病致病机制。 8. IL-6对炎症和免疫力的生物学作用 炎症初期局部病灶合成IL-6后，通过血流进入肝脏，迅速诱导急性期蛋白，如C反应蛋白（CRP）、血清淀粉样蛋白A（SAA）、纤维蛋白原、触珠蛋白和α1-抗胰凝乳蛋白酶。另一方面，IL-6减少纤连蛋白和转铁蛋白的产生。IL-6还通过控制转运蛋白参与血清铁和锌的调节。当IL-6达到骨髓时，它会促进巨核细胞成熟，导致血小板释放。
SARS-CoV-2上调血浆IL-6、TNF-α和PAI-1水平。经呼吸道感染SARS-CoV-2肺部的重症和危重症COVID-19患者血清中IL-6、PAI-1和TNF-α水平显着升高。 9. IL-6增加PAI-1的表达 COVID-19患者的严重凝血障碍与死亡风险增加密切相关，低纤维蛋白溶解是血液粘度增加的主要原因，并且与PAI-1水平升高有关。 IL-6的受体/配位体 IL-6有两种形式的IL-6受体（IL-6Rs），分别为可溶性的sIL-6R和膜结合的mIL-6R。IL-6相关的信号通路有反式信号通路和顺式信号通路。在顺式信号传导中，IL-6与mIL-6R结合形成复合物，该复合物进一步与跨膜蛋白糖蛋白130（gp-130）结合完成信号传导，即发挥促炎作用。在反式信号传导中，IL-6与sIL-6R相互作用，复合物进一步与gp-130结合。最终复杂的相互作用通过JAK激酶、信号换能器及转录激活因子3（STAT3）在细胞质内传导信号。在细胞质中，gp-130结合的JAK激酶参与STAT3的磷酸化，磷酸化的STAT3传至细胞核中发挥转录激活因子的功能。活化的STAT3促进靶基因的转录，如血管内皮生长因子（VEGF）和缺氧诱导因子（HIF−1α）。VEGF是一种具有促血管生成活性的炎性调节细胞因子，HIF-1α是严重或急性缺氧的关键介质。（Fig.1 ab）
Fig.1白介素- 6受体/配体相互作用 |
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