【原】ScienceImmunology｜新冠肺炎重症患者体内Bruton酪氨酸激酶（BTK）的抑制

LifeScienceMed 2020-06-21

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导语：2020年06月05日，来自美国国家癌症研究所的Mark Roschewski等在Science Immunology上发表了题为“Oncometabolites suppress DNA repair by disrupting local chromatin signalling”的研究文章，该研究通过临床实验揭示了BTK抑制剂acalabrutinib可以缓解新冠肺炎重度患者体内巨噬细胞介导的过度炎症反应，从而改善患者状况。Acalabrutinib治疗后，额外供氧组有8/11 (72.7%)的患者恢复室内空气呼吸；机械通气组有4/8 (50%)的患者拔管，2/8 (25%)的患者恢复室内空气呼吸。体外实验也表明来自重度COVID-19患者血液单核细胞中BTK活性显著提高。因此，该研究提示通过BTK抑制剂acalabrutinib靶向COVID-19患者的过度炎症反应可能是一种治疗策略，且推动了国际随机对照临床试验进行验证。

背景：

COVID-19是一种全新的由单链RNA病毒SARS-CoV-2导致的大流行性疾病。临床表现异质性较大：有的表现为轻微的呼吸性疾病；有的表现为急性呼吸窘迫综合征（ARDS），死亡率高。COVID-19患者被报道能够表现出双阶段性：先改善；随后恶化（迟发性、增强性免疫激活）。

病毒诱导的过度炎症反应被认为是ARDS的主要致病机理，该过程主要有肺部巨噬细胞、树突状细胞和/或中性粒细胞参与。在COVID-19患者中，也确实出现了高水平的炎症因子和趋化因子（IL-1β, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IP-10, MCP-1, and MIP-1α），ICU中的COVID-19患者甚至有更高水平的这些因子。COVID-19患者的这一过度炎症反应的临床特征与巨噬细胞激活综合症类似，提示靶向固有免疫系统可能是一种有效的COVID-19治疗策略。

BTK对固有免疫很重要，BTK缺陷小鼠无法控制曲霉菌感染，而曲霉菌通常由单核/巨噬细胞和中性粒细胞清除。这提示抑制BTK可以调节巨噬细胞导致的炎症反应。此外，BTK对于炎症小体NLRP3的激活也很重要，进而导致IL-1b的成熟和分泌。而且，在小鼠流感模型中，BTK的抑制能够降低炎症介导因子的下调，并恢复小鼠的致死性急性肺损伤。这更进一步提示抑制BTK能够缓和病毒诱导的过渡炎症反应造成的肺损伤。

关键科学问题：

BTK依赖的巨噬细胞信号失调在SARS-CoV-2感染致病过程中是否很重要？
高度特异性的BTK抑制剂acalabrutinib是否能用于COVID-19的治疗？

结果：

Fig.1 COVID-19重症患者中BTK依赖的过度炎症反应模型。

Fig.2 Acalabrutinib治疗的插管患者的临床特征及炎症marker的变化。

Fig.3 Acalabrutinib治疗的机械通气患者的临床特征及炎症marker的变化。

Fig.4 肺功能及Acalabrutinib治疗后的炎症反应间的相关性。

Fig.5 COVID-19患者中BTK的激活及IL-6的产生。

讨论：

该研究中临床试验的患者数量有限，且缺乏对照组，因而可能导致Acalabrutinib的有效性及安全性评估不准确。
BTK抑制剂调节COVID-19免疫病理的机制需要更全面的研究，包括使用临床前的模型，以及患者治疗前和治疗过程中更加详尽的免疫特征数据。
最优的BTK抑制剂？
BTK也对中性粒细胞、巨核细胞和血小板有信号调控作用，它们对COVID-19的免疫病理也可能有贡献，所以，使用BTK抑制剂时也需要对它们进行检测。
感染时，固有免疫记忆的存在对炎症反应有增强效果，因此，SARS-CoV-2感染时是否会恶化COVID-19患者的合并症，以及BTK抑制剂能否预防这一效果仍有待探究。

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