【888】王黎教授：新一代BTK抑制剂阿卡替尼，有望改变DLBCL的治疗格局，应用前景广阔

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弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一种具有高度异质性的侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL），占NHL的30%～40%，一线标准R-CHOP治疗仍有约30%～40%患者不可治愈。DLBCL患者一旦复发，其后续治疗的选择有限、疗效较差，预后不佳。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂是一种极具前景的治疗B细胞恶性肿瘤的药物，阿卡替尼（Acalabrutinib）则是新一代的、高选择性的共价BTK抑制剂（BTKi），目前获批的适应症包括一线或复发/难治慢性淋巴细胞白血病（CLL）和复发/难治套细胞淋巴瘤（MCL）。那么阿卡替尼在DLBCL中的治疗前景如何？能否给DLBCL的治疗带来新的希望？

               

王黎

主任医师

上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科
上海交通大学医学院博士，硕士研究生导师
法国国立生命与健康研究院博士后
中国抗癌协会淋巴瘤委员会委员
中华医学会第十一届血液学分会青年委员
中华医学会实验诊断学组委员
中国老年血液学淋巴瘤学组青年委员
第一或通讯发表国内外论文80余篇
主持国家自然科学基金2项，省级课题4项
主要完成人获省部级奖项7项
上海市教委高原高峰人才
上海市杰出青年医学人才

随着分子生物学研究的深入，BTK抑制剂在DLBCL中的应用价值愈加凸显

近年来，随着对DLBCL发病机制研究的不断深入，DLBCL相关分子机制研究发现B细胞抗原受体（BCR）信号通路在DLBCL的发病发展过程中发挥重要作用（图1）。

图1.DLBCL的分子途径和小分子抑制剂的可能治疗靶点

BCR信号通路参与调节细胞的增殖、分化、凋亡和迁移，并且参与正常B细胞的发育和存活，该通路的活化对于B细胞肿瘤和自身免疫性疾病的发生、发展起着重要的作用。BTK是BCR信号通路中的关键激酶，BTKi可以有效阻断B细胞增殖和存活。除BCR信号通路外，BTK还与多种细胞表面受体通路有关，如趋化因子受体（CXCR4、CXCR5）和黏附分子介导的信号通路，导致B细胞的迁移和归巢。基于此，BTKi在不同类别（包括惰性和侵袭性以及初治和复发性/难治性）的B细胞恶性肿瘤中均显示出显著活性。

总体而言，BCR信号通路在DLBCL发病机制中至关重要，DLBCL患者可能从单药BTKi或联合治疗中获益，具有潜在治疗前景，在DLBCL领域值得期待。

BTK抑制剂在DLBCL中的临床研究探索

多项研究表明，BTKi在某些特定类型DLBCL的治疗中显示出了一定疗效的获益。

伊布替尼是首个获批的BTKi,目前已在欧美及中国获得多个适应证,用于治疗数种复发/难治性B细胞淋巴瘤。全球多中心Ⅲ期PHOENIX研究评估了伊布替尼联合R-CHOP一线治疗non-GCB DLBCL患者的疗效。该研究结果显示，伊布替尼联合R-CHOP方案治疗BCL-2和MYC双表达DLBCL患者的生存获益优于R-CHOP方案，但伊布替尼的加入未能改善整组人群或ABC亚型患者的疗效。探索性分析显示，对于年龄＜60岁的患者，伊布替尼联合R-CHOP可改善疗效，但对于年龄≥60岁的患者，伊布替尼联合R-CHOP与毒性增加相关，导致相应的停药率升高和疗效变差。

泽布替尼是一种口服小分子BTKi，通过在BTK活性位点与半胱氨酸形成共价键，抑制BTK活性。其作用机理与伊布替尼相似。泽布替尼上市时间尚短，有研究表明，对伴CD79b突变、NOTCH1突变等双表达DLBCL患者来说，泽布替尼单药或联合其他药物治疗明显提高了缓解深度和延长了疗效持续时间，但安全性方面还有待更多的临床探索。

AU-003研究是首个应用于人体的1/2期研究，旨在评估泽布替尼治疗B细胞恶性肿瘤的安全性、药代动力学和抗肿瘤活性。该研究中共入组了26例复发/难治性DLBCL患者，接受泽布替尼单药治疗，总有效率（ORR）达31%，完全缓解（CR）率为15%。BGB-311-207研究共入组41例复发/难治性non-GCB DLBCL患者，泽布替尼单药治疗的ORR为29.3%。泽布替尼联合利妥昔单抗治疗复发/难治性non-GCB DLBCL患者，ORR为35%。

就目前的研究数据来看，泽布替尼单药和联合方案治疗DLBCL的数据有限。

阿卡替尼——更具选择性的BTK抑制剂，安全性好

阿卡替尼是第二代BTKi，属于激酶抑制剂类药物，阿卡替尼及其活性代谢产物ACP-5862与BTK活性位点中的半胱氨酸残基形成共价键，从而导致BTK酶活性受到抑制。BTK是BCR和细胞因子受体途径的信号传导分子。在B细胞中，BTK信号传导导致B细胞增殖，运输，趋化性和粘附所必需的途径的激活。阿卡替尼可抑制BTK介导的下游信号蛋白CD86和CD69的活化，并抑制恶性B细胞的增殖和存活。

阿卡替尼通过提高BTK的靶点选择性，降低了临床上不良反应的发生率，具有更好的疗效和耐受性的潜力，从而成为了淋巴瘤治疗领域的后起之秀。来自俄亥俄州立大学癌症中心的John Byrd博士及其合作团队，在《临床肿瘤学杂志》上发表了首个头对头对比阿卡替尼及伊布替尼的三期随机非劣效性临床试验（ELEVATE-RR）结果（图2），研究发现，在复发或顽固型高危CLL患者中，阿卡替尼的无进展生存期（PFS）非劣于伊布替尼，心脏相关事件发生率低于伊布替尼，房颤累积发生率较伊布替尼降低48%，高血压累积发生率较伊布替尼降低66%。

图2.ELEVATE-R研究

阿卡替尼在DLBCL研究中的表现良好，未来可期

ACCEPT 1b/2期单臂研究对阿卡替尼联合R-CHOP治疗初治DLBCL患者的疗效和安全性进行探索。研究结果显示，接受阿卡替尼 100mg bd治疗组的ORR为95%，82%的患者达到mCR，中位随访15个月，12个月PFS和OS为100%。安全性方面，最常见的>3级不良事件为中性粒细胞减少症（26%）、发热性嗜中性球减少症（13%）和腹泻（11%）。年龄并不影响全剂量R-CHOP联合阿卡替尼的治疗效果。

总体而言，阿卡替尼与R-CHOP化疗联合给药时耐受性良好，可能与疗效改善相关，应在未来的随机试验中进行探索。

在2021年美国癌症研究协会年会（2021 AACR）中发布的一篇壁报中，报道了阿卡替尼联合Capivasertib(AKTi)在DLBCL中的治疗效果，并提到：阿卡替尼联合AKTi在ABC-DLBCL OCI-LY10和TMD8细胞系中表现出显著的联合获益（图3），阿卡替尼单药治疗和与ATKi联合治疗均显示NFκB信号转导调节的基因富集和细胞周期调节基因表达降低，且联合治疗的影响更为显著（图4）。

图3.阿卡替尼 + Capivasertib在ABC-DLCBL模型中显示了体外联合获益和体内肿瘤消退

图4.阿卡替尼 + Capivasertib联合用药可稳固抑制NFkB靶基因表达

此外，阿卡替尼作为一种高度选择性的BTKi，能特异性地阻断BTK相关信号通路，同时不破坏血小板和免疫功能相关的其他重要信号通路，避免或减少肿瘤治疗中的相关不良反应。临床前研究表明，在健康人群中，阿卡替尼抑制Src家族激酶、诱导T细胞激酶（ITK）及其下游靶标PLCγ1的脱靶效应明显少于传统BTKi；避免或减少了传统BTKi的脱靶作用对CD20单抗ADCC与ADCP的抑制作用，使得阿卡替尼与CD20单抗联合可进一步增强疗效。ELEVATE-TN研究是迄今为止唯一证明与BTKi单药相比，BTKi与CD20联合治疗能够在PFS上取得获益的研究。相比一代BTKi抑制CD20单抗的ADCC和ADCP作用，阿卡替尼对CD20单抗的ADCC和ADCP无抑制作用提供了“1+1>2”的理论基础。

综上所述，阿卡替尼在多种其他药物联合治疗DLBCL的研究中，均展现出其良好的疗效性和安全性，为患者带来了极具潜力的生存获益。相信未来随着更多临床研究的开展，在更多肿瘤领域的探索，阿卡替尼能为更多肿瘤患者带来希望。

【招募】既往未接受过治疗的非生发中心弥漫性大B细胞淋巴瘤患者

试验信息：

登记编号：CTR20212036

试验分期：Ⅲ期

药物名称：Acalabrutinib

适应症：弥漫性大B细胞淋巴瘤

试验专业题目：

一项评价Acalabrutinib 联合利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松（R-CHOP）治疗≤65岁既往未经治疗的非生发中心弥漫性大B细胞淋巴瘤受试者的III期、随机、双盲、安慰剂对照研究。

参考文献

[1]Andrea Patriarca & Gianluca Gaidano (2021) Investigational drugs for the treatment of diffuse large B-cell lymphoma, Expert Opinion on Investigational Drugs, 30:1, 25-38, DOI: 10.1080/13543784.2021.1855140.

[2] Younes A, Sehn LH, Johnson P, et al. Randomized phase III trial of ibrutinib and rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone in non-germinal center B-cell diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol. 2019 May 20;37(15):1285–1295.

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[4]Byrd JC, Hillmen P, Ghia P, et al. Acalabrutinib Versus Ibrutinib in Previously Treated Chronic Lymphocytic Leukemia: Results of the First Randomized Phase III Trial [published online ahead of print, 2021 Jul 26]. J Clin Oncol. 2021;JCO2101210. doi:10.1200/JCO.21.01210

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[6]D Andrew et al,Acalabrutinib in Combination with Rituximab, Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine and Prednisolone (R-CHOP) As First Line Therapy for Patients with Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL): The Accept Phase Ib/II Single Arm Study；Blood Volume 136, Supplement 1, 5 November 2020, Pages 38-39

[7]B Kathleen et al,Combination activity of acalabrutinib (BTKi) and capivasertib (AKTi) in diffuse large B-cell lymphoma,Presented at Virtual AACR 2021, April-June 2021.

[8]Jeff P Sharman et al. Acalabrutinib with or without obinutuzumab versus chlorambucil and obinutuzumab for treatment-naive chronic lymphocytic leukaemia (ELEVATE-TN): a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet 2020; 395: 1278–91.

责任编辑：Mathilda
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