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10月31日，FDA加速批准阿斯利康Calquence (acalabrutinib，ACP-196) 上市，用于二线治疗成人套细胞淋巴瘤（MCL）。acalabrutinib是继重磅炸弹药物依鲁替尼之后全球第2个上市的BTK（布鲁顿酪氨酸蛋白激酶）抑制剂。 阿斯利康在2015年12月17日以40亿美元收购Acerta公司55%的股权，先支付25亿美元首付款，余下15亿美元约定在Acerta关键产品acalabrutinib任一适应症获得FDA批准后或者最晚2018年底一次性无条件支付。如今，acalabrutinib成功到达该里程碑，阿斯利康也将遵照协议支付Acerta剩余15亿美元款项（见：阿斯利康$40亿收购Acerta公司55%股权，一个员工价值2700万美元？）。 双方当时签署的协议还附带期权选项，待acalabrutinib在美国或欧盟获批后，如果Acerta的股东有意出售剩余45%股权，阿斯利康享有优先购买权，行权成本大约为30亿美元。 阿斯利康之所以愿意重金收购Acerta，一方面是看重BTK这个热门靶点的市场潜力，另一方面是基于聚焦肿瘤业务的战略考虑，希望借此快速切入血液肿瘤市场。 依鲁替尼销售额飙升，令人艳羡 BTK是B细胞受体通路的重要信号分子，在B淋巴细胞的各个发育阶段表达 ,参与调控B细胞的增殖、分化与凋亡，在恶性B细胞的生存及扩散中起着重要作用，是目前临床研究治疗B细胞类肿瘤及B细胞类免疫疾病的研究热点。 Imbruvica（依鲁替尼）在2013/11/13首次获得FDA批准，是全球第一个上市的BTK抑制剂，也是FDA自2012年7月9日正式实施“突破性疗法”认定以后第2个以此身份获批上市的药物。虽然仅以12天之差被罗氏obinutuzumab（GA101）抢走了“首个上市的突破性药物”的光环，但两个新药上市后的销售表现十分悬殊。 来源：医药魔方销售数据库 正是因为看到依鲁替尼的市场爆发力，AbbVie才在2015年3月花费210亿美元高价收购Pharmacyclics，收下依鲁替尼的美国市场权益。依鲁替尼2017/8/2刚刚获批用于慢性移植物抗宿主病，目前已经有4大类适应症获批，覆盖人群不断扩大，2017年全球销售额预计在50亿美元左右。 acalabrutinib加速上市，瓜分BTK市场 依鲁替尼先后在4个适应症上拿到过突破性药物资格，而且均已获得批准，分别是Waldenström巨球蛋白血症、套细胞淋巴瘤、CLL、慢性移植物抗宿主病（cGVHD）。此外依鲁替尼还获批用于边缘区淋巴瘤和小淋巴细胞淋巴瘤。 Acalabrutinib由于不占先发优势，仅在2017/8/1拿到了二线治疗套细胞淋巴瘤的突破性药物资格。考虑到依鲁替尼获批在前，acalabrutinib能满足FDA突破性药物的资格认定要求已属不易。 从治疗套细胞淋巴瘤的临床数据上看，依鲁替尼凭借111例患者65.8%的ORR数据被加速批准，其中完全缓解率17.1%；acalabrutinib则凭借124例患者80%的ORR数据（ACE-LY-004研究）被加速获批，其中完全缓解率40%。acalabrutinib的耐受性好于依鲁替尼，房颤和大出血等严重不良事件的风险也比依鲁替尼小。 套细胞淋巴瘤是一种罕见的、进展迅速的非霍奇金淋巴瘤（NHL），确诊时肿瘤细胞通常已经扩散到淋巴结、骨髓和其他器官。多数对初始治疗可以产生应答，但复发率极高，预后很差。在美国地区，MCL占所有NHL病例的3%~10%，每年新确诊MCL病例大约3300人。 虽然治疗MCL的临床数据好于依鲁替尼，但短期内acalabrutinib可能无法从依鲁替尼手中抢走大量市场份额，毕竟只是一个小适应症的二线疗法（依鲁替尼也是二线疗法），覆盖人群远不如依鲁替尼广泛。不过，acalabrutinib联合苯达莫司汀和利妥昔单抗一线治疗MCL的III期ACE-LY-308研究正在进行之中，而根据Clinicaltrails显示的信息，acalabrutinib登记的有效临床试验为26项，适应症涉及CLL、SLL、DLBCL、多发性骨髓瘤、实体瘤等一系列适应症，还包括一项在高风险CLL中进行的与依鲁替尼的头对头研究。 依鲁替尼被预测2022年销售额可以超过80亿美元，是当年全球第3大畅销肿瘤药（见：2022年肿瘤药TOP15：流水的巨头，铁打的罗氏）。如今acalabrutinib拿到上场资格是依鲁替尼遭遇挑战的开始，风物长宜放眼量，BTK市场之后的竞争故事如何上演大家且静观其变。对阿斯利康而言，acalabrutinib的获批具有里程碑意义，前期投资没有落空，正式进入血液肿瘤领域，而且acalabrutinib丰富了其在I-O领域布局的选择。 BTK抑制剂全球竞争态势 迄今为止，全球开发BTK抑制剂的企业超过20家，其中国内有6家公司的BTK产品向CDE注册申报，且均已获批临床。除了已上市的依鲁替尼和acalabrutinib之外，国内外的BTK抑制剂的竞争格局如下： 国内注册的BTK抑制剂 国外在研BTK抑制剂 来源：医药魔方发现 acalabrutinib之后，最值得一提的是百济神州的BGB-3111。BGB-3111已经获得了FDA授予的慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、Waldenström巨球蛋白血症3项孤儿药资格认定。BGB-3111的国内II期和美国III期临床试验正在全力推进，是最接近上市的一个。 |
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