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自 2019 年底以来，严重急性呼吸系统综合症冠状病毒(SARS-CoV-2) 感染已引起全球大流行，其中，约7%的感染者会发展为重症或危重症。已开展大规模疫苗接种，但仍存在再感染和疫苗突破病例。除了支持性和抗病毒药物外，旨在减少肺部病理变化的免疫疗法也受到了很多关注。间充质干细胞 (MSC) 因其免疫调节、抗炎和再生特性而被用作一种选择，在 ClinicalTrials.gov全球共注册了约 80 多项临床试验。在临床前和临床研究中发现MSC疗法是安全的并且有效的。
由新型严重急性呼吸系统综合症冠状病毒(SARS-CoV-2) 引起的 2019 冠状病毒病 (COVID-19) 已发展成为全球大流行病，始于 2019 年底。 由于包括奥密克戎（omicron）在内的新型病毒变种的出现，全球范围内新发感染、再感染和疫苗突破感染的风险大幅增加，导致当前疫情仍未得到很好控制的局面。与 SARS-CoV-1 和 MERS-CoV 类似，SARS-CoV-2 属于β冠状病毒家族。 感染该病毒的个体通常根据其病例的临床严重程度进行分类，并指定为无症状、轻度、中度、重度或危重。重症和危重症患者，尤其是老年人和患有并存疾病的患者，死亡风险很高，并以过度激活的免疫紊乱为特征。其中包括炎症过度反应和细胞因子风暴，它们会导致肺组织损伤、空气交换功能障碍、急性呼吸窘迫综合征 (ARDS)、多器官衰竭，甚至死亡。 为了解决COVID-19引起的免疫功能障碍，除了对症治疗和补充氧气治疗外，还进行了一些免疫治疗相关的临床试验，包括基于使用糖皮质激素的治疗，白细胞介素 (IL)-1 家族阻滞剂，抗 IL-6 抗体，恢复期血浆，和抗病毒特异性中和抗体。 已发表的数据表明，免疫调节方案具有良好的耐受性，并在临床试验中显示出一定的有效性；然而，需要进一步调查以证实它们在大型随机对照研究中的有效性。 间充质干细胞 (MSC) 具有免疫调节、抗炎和再生特性。MSCs 的安全性和一些有效性已经在各种临床试验中进行了研究，用于治疗多种疾病，包括移植物抗宿主病、炎症性肠病、骨关节炎、类风湿性关节炎和多发性硬化症。 MSCs 在急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和肺纤维化的临床前模型和临床试验中的治疗作用表明 MSCs 治疗 COVID-19 的可行性。由于这些原因，MSC 治疗可被视为改善重症和危重症患者临床结果的可选介入方法。 目前在世界上最大的临床试验注册中心 ClinicalTrials.gov 上，已有 80 多项临床试验注册（图 1）。
图1：在 ClinicalTrials.gov 注册的临床试验。(a) 所有注册临床试验的地图。(b) 临床试验招募情况图表。 MSC治疗COVID-19的合理性鉴于先前描述的 COVID-19 的病理特征，MSCs 被认为是治疗 COVID-19 的可选候选者。在急性肺损伤的临床前模型中，MSCs 的益处与局部和全身炎症的减轻有关，免疫细胞活化的改善，并减轻了肺部损伤。
图 2 MSCs 治疗 COVID-19 的病理特征和潜力的示意图。(1) 在急性期，SARS-CoV-2感染引起炎症高反应和肺组织损伤，可能导致肺组织局部纤维化。(2) MSCs 的免疫调节作用有助于减少炎症。(3)MSCs促进肺泡上皮细胞和血管内皮细胞增殖，减少其凋亡。(4) MSCs 有助于减少胶原沉积和抑制上皮-间质转化。 MSCs 已被证明可以减少巨噬细胞、中性粒细胞和 DCs 向肺部的浸润，并降低支气管肺泡灌洗液中 MIP-2、TNF-α、IL-6、IL-1β 和 IL-12p70 的水平。 研究发现斯钙素1(STC1）通过调节从 M1 到 M2 表型的巨噬细胞极化来介导 MSC 的作用。MSCs诱导成熟的DCs成为致耐受性DCs，维持免疫耐受，负向调节免疫反应。 此外，MSCs 可以通过调节不同的 T 细胞亚群来减轻肺部炎症；例如，MSCs 可以抑制 T 细胞的活化和增殖，并诱导富含叉头型基因P3 和 IL-10 的 CCR2+CD4+ T 细胞亚群的极化。 它们还可以抑制 T 细胞中促炎性 IL-17 和 IFN-γ 的产生并减轻促炎性 CD8+ T 细胞的浸润B 细胞表达趋化因子以募集中性粒细胞和产生免疫球蛋白。 此外，MSC 衍生的细胞外囊泡还可以通过降低离体肺损伤模型中嗜中性粒细胞的绝对计数和 TNF-α 水平来参与免疫调节并通过将功能性线粒体转移到巨噬细胞以减少促炎细胞因子的产生并增加其吞噬能力。 MSC 具有再生和分化特性，有助于修复受损组织。MSCs 已被证明可以通过分泌调节膜转运的旁分泌因子来改善肺泡液体清除率和肺功能，恢复肺泡上皮和肺微血管内皮衬里，减少肺水肿，并最终促进肺结构的恢复。不同的细胞因子通过旁分泌途径释放，包括角质形成细胞生长因子 (KGF)、血管生成素 (Ang)-1、肝细胞生长因子 (HGF) 和血管内皮生长因子 (VEGF)。 由 MSCs 产生的 KGF 可能快速且特异性地促进肺泡上皮 II 型细胞的增殖和分化。KGF还与表面活性剂生产有关，肺泡上皮细胞凋亡减轻，和钠依赖性肺泡液体运输恢复。 此外，HGF 和 VEGF 可能对内皮细胞间连接的恢复、caveolin-1 蛋白表达的减少和内皮细胞凋亡具有协同作用。MSCs 产生的 Ang-1 能够在血管重塑过程中增加内皮细胞增殖，在炎症过程中促进血管稳定，并通过直接影响细胞骨架重塑来改善人肺泡上皮 II 型细胞的通透性。 MSCs 有能力通过降低促纤维化因子的水平来重塑肺细胞微环境。在博来霉素（Bleomycin）诱导的特发性肺纤维化模型中，MSC 输注通过恢复肺上皮细胞增殖和减少胶原沉积来促进肺结构恢复。MSC 的功效还与纠正不适当的上皮-间质转化有关。 MSCs 治疗 COVID-19 的临床试验
注：MSCs，间充质干细胞；AD-MSC，脂肪来源的 MSC；BM-MSCs，骨髓自体MSCs；UC-MSCs，脐带来源的MSCs；IV、静脉注射。 迄今为止，一些临床试验使用了不同来源的 MSC（表 2）。与常规治疗相比，MSC附加疗法可以改善临床症状，其特点是呼吸困难减轻，恢复时间较短。肺部 CT 图像也显示肺部病变有显着改善，包括病理性肺叶缩小、磨玻璃影和实变。其他研究表明，MSC 附加疗法可提高重症/危重患者的生存率，甚至那些开发了 ARDS 的人。 选择基于 MSC 的疗法的时间窗被认为是至关重要的；插管前为重症患者输注 MSC 可降低疾病进展和 28 天死亡率的风险。此外，早期开始 MSC 治疗可能有助于提高接受机械通气患者的拔管率。 表 2已完成的 MSCs 治疗 COVID-19 患者的临床研究
注：MSCs，间充质干细胞；MB-MSCs，月经血来源的MSCs；PL-MSCs，胎盘来源的MSCs；hESC-IMRCs，人胚胎干细胞衍生的免疫和基质调节细胞；WJ-MSCs，Wharton 的果冻来源的 MSCs；ExoFlo，来自同种异体骨髓间充质干细胞的外泌体；SaO2，动脉血氧饱和度；SpO2，氧饱和度；CT，计算机断层扫描。 大量试验已经详细研究了基于 MSC 的药物维持稳态、免疫重建和组织修复的潜在机制，发现 MSC 对造血的影响与 VNN2+ 造血干细胞/祖细胞的新亚群的激活相关像（HSPC 样）细胞，在 MSC 输注后动员。 值得注意的是，MSC 治疗后炎症指数的变化是不一致的。来自临床试验的部分数据表明，MSCs 通过降低炎症生物标志物（C 反应蛋白、IL-6、IL-2、IL-12、IL-8、TNF-α 和 IFN）的水平发挥抗炎和免疫调节作用-γ) 并增加抗炎 IL-10 和 T 细胞计数的水平。 在其他试验中，未观察到炎症因子水平的显着变化。因此，应在大型队列随机对照试验中进一步研究 MSC 治疗对炎症的影响。 在上述表2一项双盲、安慰剂对照的 2 期试验中，MSC 给药在 28 天内显着减少了严重 COVID-19 患者的固体成分病变体积。在随后的一年随访期间，接受 MSC 治疗的患者表现出实性成分病变体积减少和肺功能改善，表明 MSC 治疗可能具有长期益处。 据报道，骨髓间充质干细胞衍生的外泌体在减少急性期反应物和中性粒细胞计数、增加 T 细胞计数和改善严重病例的氧合作用方面是安全有效的。这些数据支持 MSCs 对进行性肺损伤的严重病例的治疗潜力。 尽管大多数临床试验表明 MSC 治疗通常是安全且耐受性良好的，但仍记录了一些与 MSC 相关的不良事件。主要临床症状包括面部潮红、发热、、颤抖着，头痛，肝功能障碍、心力衰竭和过敏性皮疹。 然而，在接受 MSC 治疗的患者和对照组中均记录到不良事件，表明副作用可能与输液相关。此外，输血速度和合并症患者的基线状态可能与不良事件的发生有关。 总之，大规模疫苗接种通过建立群体免疫力提供了必要的保护，这将进一步有助于控制 SARS-CoV-2 大流行。然而，COVID-19 仍有再次感染和疫苗接种后突破病例。许多感染者没有症状或表现出轻度/中度症状；但目前的药物治疗，包括对症治疗、抗病毒治疗、呼吸支持治疗等，都难以保证重症和危重症患者的完全康复。MSCs 可以作为严重受影响个体的替代免疫治疗选择，并有助于改善 COVID-19 结果。 MSC 疗法可以作为 COVID-19 患者改善炎症、修复肺组织损伤和预防长期肺功能障碍的替代候选药物。然而，不同的入组患者组别、治疗方案和治疗MSCs的时间窗可能导致先前临床试验中数据的差异。仍有必要进行大样本的前瞻性、多中心、随机和对照试验，以进一步证实 MSCs 对重症和危重 COVID-19 患者的治疗效果。 点击链接，更多分享： 间充质干细胞外泌体的临床应用系列： MSCs-Exo系列一 | 间充质干细胞外泌体在免疫调节中的作用（点击链接） MSCs-Exo系列二 | 间充质干细胞外泌体在皮肤再生中的应用（点击链接） MSCs-Exo系列三 | 间充质干细胞外泌体在神经损伤中的应用（点击链接） MSCs-Exo系列四 | 间充质干细胞外泌体在肝损伤中的应用（点击链接） MSCs-Exo系列五 | 间充质干细胞外泌体在肾损伤中的应用（点击链接） MSCs-Exo系列六 | 间充质干细胞外泌体在脑卒中中的应用（点击链接） MSCs-Exo系列七 | 间充质干细胞外泌体在糖尿病中的应用（点击链接） NK细胞在肿瘤免疫治疗中的应用系列： 免疫治疗系列一 | NK细胞在白血病治疗中的应用（点击链接） 免疫治疗系列二 | NK细胞在肝癌治疗中的应用（点击链接） 免疫治疗系列三 | NK细胞在肺癌治疗中的应用（点击链接） 免疫治疗系列四 | NK细胞在结肠癌治疗中的应用（点击链接） 免疫治疗系列五 | NK细胞在乳腺癌治疗中的应用（点击链接） 间充质干细胞在整形美容领域的应用系列： 整形美容系列一 | 间充质干细胞促进皮肤抗衰老（点击链接） 整形美容系列三 | 间充质干细胞促进组织再生（点击链接） 整形美容系列五 | 间充质干细胞治疗皮肤纤维化疾病（点击链接） 脐带间充质干细胞临床应用系列 外泌体在皮肤美学中的应用系列： 皮肤科系列一 | 外泌体在皮肤色斑、雀斑、老年斑和黄褐斑调节中的应用 干细胞及衍生物在皮肤抗衰中的应用系列： 皮肤抗衰系列一 | 诱导多能干细胞在皮肤抗衰老中的应用（点击链接） 皮肤抗衰系列二 | 间充质干细胞在皮肤抗衰老中的应用（点击链接） 皮肤抗衰系列四 | 条件培养基在皮肤抗衰老中的应用（点击链接） 皮肤抗衰系列五 | 细胞外囊泡在皮肤抗衰老中的应用（点击链接） 皮肤抗衰系列六 | 富血小板血浆（PRP）在皮肤抗衰老中的应用（点击链接） 皮肤抗衰系列七 | 细胞外基质在皮肤抗衰老中的应用（点击链接） CIK细胞的临床疗效系列： CIK系列一 | CIK细胞对肺癌患者的临床疗效（点击链接） CIK系列二 | CIK细胞对结直肠癌患者的临床疗效（点击链接） CIK系列三 | CIK细胞对乳腺癌患者的临床疗效（点击链接） CIK系列四 | CIK细胞对胃癌患者的临床疗效（点击链接） CIK系列五 | CIK细胞对胰腺癌患者的临床疗效（点击链接） CIK系列六 | CIK细胞对肝癌患者的临床疗效（点击链接） 名人名病系列： 说明：本文案例均摘录于文献或媒体，仅用于科普相关知识，不作为医疗建议 |
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