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尽管科学家对COVID-19的发病机制已经完全清楚，但仍然缺乏针对COVID-19的有效和特异性治疗方法。 间充质干细胞（MSC）或MSC衍生的细胞外囊泡（MSC-EV）目前已成为临床前研究和临床试验中最有希望的候选药物，间充质干细胞相关疗法已显示出治疗重症COVID-19患者的潜力。 截至2023年5月，ClinicalTrials.gov（查询临床试验的网站）有超过100项注册临床试验，调查MSC和MSC-EV治疗COVID-19的潜力。 COVID-19相关综合征 COVID-19的主要症状是感染后的发烧、干咳和疲劳。一些患者的首发症状也可能是嗅觉、味觉或嗅觉丧失。少数患者还可能出现其他症状，如鼻塞、流鼻涕、喉咙痛、结膜炎、肌肉酸痛、腹泻和其他症状。在极端情况下，急性呼吸窘迫综合征和多器官衰竭可在发病后一周内出现呼吸困难和/或低氧血症的个体中迅速发展。 COVID-19主要影响肺部，但它也可能对身体的其他器官造成伤害，例如心脏，大脑，肾脏，肠道，肝脏，咽部和其他组织。器官损伤可能会导致 COVID 后的长期健康问题，包括长期呼吸问题、心脏并发症、慢性肾损伤、中风和吉兰-巴雷综合征。 COVID-19病理学
图1.SARS-CoV-2引起的器官病理变化。 在COVID-19患者中，局灶性出血在肺组织中容易出现，细支气管中容易看到粘液血栓形成。甲状腺超声显示弥漫性轻度低回声，甲状腺激素在不同水平下下降。肠黏膜上皮不同程度退化、坏死、脱落，固有层和黏膜下层单核细胞和淋巴细胞浸润。脑充血和水肿，变性，缺血性变化和一些神经元的丧失，偶尔出现神经节。一些心肌细胞退化坏死，血管中形成混合血栓。胃粘膜上皮退行性变、坏死、脱落程度不同。肾小管和肾小球滤过功能受损。睾丸中的白细胞浸润、精子发生损伤和生殖细胞破坏。 COVID-19入侵和人类免疫反应 感染后，COVID-19 患者的炎症标志物和趋化因子计数显着增加，例如 C 反应蛋白（CRP）、乳酸脱氢酶、炎性细胞因子、IL-1β、IL-6、IL-7、IL-2、TNF-α、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、IP-10 和MCP-1。细胞因子风暴导致炎症因子增加，从而导致患者急性肺损伤。 
图2.通过ACE2受体侵袭后，SARS-CoV-2在细胞内增殖，导致PAMP和DAMP的释放以及过量促炎细胞因子的分泌。然后这种释放被肺组织中的巨噬细胞和树突状细胞检测到，从而触发I型IFN和其他促炎细胞因子的产生。这反过来又导致细胞因子和趋化因子（如IL-6，IL-8，MCP-1和IP-10）的产生，这些细胞因子和趋化因子会促进肺组织中的局部炎症，并将中性粒细胞和单核细胞从循环中募集到感染区域。免疫后，呈递SARS-CoV-2肽的DC激活Th1细胞，促进IFN-γ、TNF和IL-2的产生。这些因子作用于CD8 T细胞和B细胞。活化的CD8 T细胞通过MHC I类分子识别和靶向呈递病毒抗原的细胞，并进行细胞毒性杀伤。活化的B细胞分化成浆细胞，浆细胞合成并分泌针对SARS-CoV-2刺突蛋白的特异性抗体，以中和病毒。 ACE2：血管紧张素转换酶2;潮湿：损伤相关分子模式;DC：树突状细胞;IFN：干扰素;IL：白细胞介素;IP-10：IFN-γ诱导的蛋白质-10;MCP-1：单核细胞化学引诱蛋白-1;MHC：主要组织相容性复合体;PAMP：病原体相关分子模式;SARS-CoV-2：严重急性呼吸综合征冠状病毒2;TNF：肿瘤坏死因子。 MSC作用机制 间充质干细胞的有效治疗潜力主要基于两种机制。第一个是用功能组织替换受损组织。注射到体内的间充质干细胞会自然识别损伤信号，迁移，然后在受损部位分化成新的细胞。 第二个机制是免疫调节，是它们的主要作用机制。间充质干细胞能够通过旁分泌活性和细胞间接触与免疫细胞积极相互作用。通过旁分泌活性，间充质干细胞产生大量的可溶性细胞因子、趋化因子和生长因子，有助于组织愈合。此外，间充质干细胞的迁移和分泌能力是它们调节免疫系统的主要因素。间充质干细胞与先天和获得性适应性免疫系统的细胞相互作用，以控制体内的许多效应活动。 MSC对参与COVID-19的免疫细胞的免疫调节 MSC可以通过与免疫细胞反应参与免疫调节，包括T细胞、B细胞、巨噬细胞、单核细胞、DC、中性粒细胞等。 间充质干细胞还可以分泌趋化因子、生长因子、细胞因子和 EV，以发挥其免疫调节特性。这些分子是旁分泌因子，也被发现封装在细胞外囊泡（EV）中。MSC-EVs表现出与母体MSC相似的免疫调节功能。 
间充质干细胞干预阻碍了未成熟DC的成熟过程，导致IL-6和IL-12p70的分泌减少，同时促进了DC中TGF-β的产生。通过上调 pDC 上的 LILRA4 和 ST2 表达，间充质干细胞减少了产生 IFN 的 pDC 的存在。此外，间充质干细胞诱导监管DC的产生并促进Treg的增殖。间充质干细胞通过产生PGE1和TSG-2在将M2型巨噬细胞转化为M6型巨噬细胞中发挥作用。它们还有助于通过IDO和IL-2将单核细胞转化为M10巨噬细胞。在中性粒细胞方面，间充质干细胞抑制过量的氧气消耗和氧自由基的产生，从而降低患者的NETs水平。此外，间充质干细胞通过PD-L1的作用阻止B细胞的增殖。它们增强 CD28 T 细胞中 CD12、IL4R、STAT6 和 STAT4 的表达，促进它们分化为可以激活 B 细胞以产生 SARS-CoV-2 特异性抗体的 Th 细胞。此外，间充质干细胞直接增强Treg的活性。通过分泌与IL-10协同工作的IDO，MSC可以增强Bregs的存活和增殖。 Bregs：调节性B细胞;DC：树突状细胞;IDO：吲哚胺2，3-双加氧酶;IFN：干扰素;IL：白细胞介素;MSC：间充质干细胞;NET：中性粒细胞细胞外陷阱;pDC：浆细胞样 DC;PD-L1：程序性细胞死亡配体1;PGE2：前列腺素E2;STAT：转录的信号换能器;TGF-β：转化生长因子β;Th细胞：辅助性T细胞;Tregs：调节性T细胞;TSG-6：肿瘤坏死因子刺激基因6蛋白。 MSC对SARS-CoV-2感染的器官组织的治疗效果  在肺部，它们促进器官样细胞发育并防止肺纤维化。在甲状腺中，间充质干细胞减少促炎细胞因子的产生并降低甲状腺抗体水平。在大脑中，间充质干细胞有助于恢复血脑屏障完整性并产生TGF-β1以防止神经元死亡。MSC-EVs增加神经发生和血管生成。在心脏中，间充质干细胞通过分泌TSG-6改善心脏功能。间充质干细胞还可以减少心血管系统中的动脉粥样硬化和血栓形成。在肝脏中，间充质干细胞可以分化成肝细胞样细胞并抑制B细胞活化，从而减少炎症因子。在胃中，间充质干细胞分化成胃间质细胞，分泌促进血管生成的蛋白质，减少炎症，增强新生血管形成。在肠道中，间充质干细胞增强上皮细胞增殖和血管生成，减少炎症、氧化应激以及肠细胞凋亡和焦亡。在肾脏中，间充质干细胞调节内皮存活，降低炎症、氧化应激和血清肌酐水平。在睾丸中，间充质干细胞提高睾酮水平，改善睾丸大小，并通过生长因子分泌使生殖组织恢复活力。它们还可以减少急性氧化损伤、炎症，提高精子浓度和活力。 MSC：间充质干细胞;MSC-EV：间充质干细胞衍生的细胞外囊泡;NRG1：神经调节素1;SARS-CoV-2：严重急性呼吸综合征冠状病毒2;TGF-β：转化生长因子β;TSG-6：肿瘤坏死因子刺激基因6蛋白 迄今为止，有72项正在进行或已完成的临床试验使用MSC治疗COVID-19（表1）。  表1. MSC治疗COVID-19临床试验项目部分列举 BM-MSCs：骨髓间充质干细胞;hUC-MSCs：人脐带间充质干细胞。 间充质干细胞疗法已被多项临床试验证明对治疗COVID-19非常有效。MSC治疗提高了重症/危重COVID-19患者以及患有ARDS的患者生存率。间充质干细胞治疗的时机至关重要，因为早期使用间充质干细胞治疗可能使重症COVID-19患者的拔管率更高。 目前，COVID-19或其他严重流行病不会完全消失，间充质干细胞在COVID-19中显示出其治疗能力，这揭示了治疗肺炎的重要突破和有效的治疗方法。 参考文献 1.Fang Y, Lao P, Tang L, et al. Mechanisms of Potential Therapeutic Utilization of Mesenchymal Stem Cells in COVID-19 Treatment. Cell Transplantation. 2023;32. doi:10.1177/09636897231184611 |
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