干细胞移植可有效降低重症风险，修复“长新冠”损伤

对于冠状病毒人们并不陌生，2003年的非典 (SARS)、2012年的中东呼吸综合征 (MERS)、以及2019年的新冠病毒肺炎（COVID-19）……都是让大家闻之色变的病毒。尽管医学上对冠状病毒的研究从未停止，在其自然来源和致病机制方面取得了一定进展。然而，迄今为止，还没有针对它的特异性治疗方法。

作为一种攻击人体呼吸系统的病毒，新冠病毒重症主要表现为缺氧性呼吸衰竭和急性呼吸窘迫综合征，可导致多器官衰竭。虽然目前奥密克戎的毒力和致病力明显下降，但对于老年人来说奥密克戎变异株依然是危险的病毒。对面新冠爆发期的来临，临床上仍然缺乏临床有效的治疗方法，迫切需要开发新的策略来对抗这种疾病。目前，干细胞疗法和干细胞衍生的类器官模型作为新冠病毒（COVID-19）的一种新的治疗和研究方法受到了广泛关注。

发表在《Stem Cell Research & Therapy》的一篇题为“When stem cells meet COVID-19: recent advances, challenges and future perspectives”的综述详尽的汇总了目前干细胞用于治疗新冠的最新进展。

干细胞，尤其是间充质干细胞（MSCs），具有强大的免疫调节和组织损伤修复功能。近年来，MSCs和肺干/祖细胞（LSCs）已广泛用于治疗病毒感染和各种疾病，包括急性肺损伤（ALI）。自新冠肺炎疫情爆发以来，间充质干细胞 (MSC) 疗法也一直备受关注。

目前的研究表明，间充质干细胞可有效减轻SARS-CoV-2引起的患者严重炎症反应，减轻肺损伤，改善肺功能，保护和修复肺，在缓解新冠肺炎引起的肺纤维化方面发挥积极作用。

间充质干细胞治疗新冠肺炎的重要作用

01 免疫调节

免疫异常是重症感染新冠病毒患者病情恶化的主要原因。病毒入侵人体后迅速复制，触发免疫系统释放炎症细胞和抗体。在大多数情况下，病毒会被人体的免疫系统顺利清除。但感染病毒后，机体免疫调节网络失衡，释放大量炎性细胞因子导致细胞因子风暴综合征 (CSS ) 。细胞因子风暴的机制导致进一步的急性呼吸窘迫、急性心脏损伤和继发感染，导致全身性败血症和多系统衰竭。

间充质干细胞具有广泛的免疫调节能力，可以调节先天免疫系统和适应性免疫系统，使其成为新冠病毒肺炎重症最有前景的细胞疗法。

目前，用于干细胞治疗的主要是间充质干细胞（MSCs）。在新冠疫情期间，多个MSCs治疗新冠肺炎重症的试验显示出了良好的安全性和有效性，为新冠肺炎的综合治疗提供新的新路。

在2020年初，一项研究中报道一例中国急性COVID-19感染患者，在使用脐带间充质干细胞治疗21天后，患者的CT图像有了明显改善；另外一名65岁女性患者在接受干细胞联合其他疗法治疗后，肺部缓解，并在接受干细胞治疗2天后便从重症病房转入普通病房。这些研究初步证实，间充质干细胞治疗COVID-19感染患者是安全有效的^[1]。

此后，一项中美合作的关于新冠肺炎患者的临床试验在北京开展，一共有7例患者接受了间充质干细胞的移植治疗。结果显示：所有接受治疗的患者在干细胞治疗2天后症状出现了明显的缓解。这项研究结果再次证实了干细胞疗法的安全有效性，同时在本次研究中，也证实了干细胞疗法可以用于病情危重的患者，降低其死亡风险^[2]。

随着研究的深入，我们对新冠病毒感染和发展至重症的各个阶段有了更为清晰的了解，干细胞治疗在对抗新冠病毒感染的各个阶段也有了对应的研究。将干细胞治疗新冠病毒肺炎患者的作用分为以下是个部分：

分别是抗菌作用、免疫调节作用、抗凋亡作用以及修复再生作用。通过这4个作用，干细胞疗法可以在前期有效地切断新冠病毒向肺部转移；中期有效地调节肺部免疫环境；并在后期重建和修复肺部损伤。当然这几个作用在治疗中可以同时发挥作用^[3]。

02 损伤修复

除了调节免疫，间充质干细胞在治疗病毒感染引起的肺损伤和修复方面也有很大的优势。

间充质干细胞（MSC）是干细胞家族的重要成员，来源于发育早期的中胚层，属于多能干细胞。MSCs具有多向分化潜力，可以向多种间充质系列细胞（如成骨、成软骨及成脂肪细胞等）或非间充质系列细胞分化，并具有独特的细胞因子分泌功能。MSCs能够迁移到损伤的确切部位，分化成各种细胞系，分泌对细胞生存和增殖至关重要的可溶性因子，调节免疫反应^[4]。

大量研究证实，间充质干细胞可归巢至肺部，分化为肺泡上皮细胞、肺血管内皮细胞，从而发挥其保护作用。同时间充质干细胞可修复肺泡上皮细胞、增加肺泡表面活性物质的分泌。显著改善支气管肺发育不良，减轻肺部损伤，恢复肺泡结构及血管密度，降低肺部纤维化水平，改善肺部结构及功能，有效改善肺纤维化及肺部损伤，阻断肺部促炎因子的表达，减低肺部炎症水平，并最终逆转纤维化进程，恢复正常的肺部结构^[5]。

临床研究支持间充质干细胞治疗新冠长期有效

01

2022年2月，解放军总医院第五医学中心感染病诊疗与研究中心主任、国家感染性疾病临床医学研究中心主任王福生院士团队公布了使用人脐带间充质干细胞(UC-MSCs)治疗COVID-19重症患者随访1年的结果^[6]，文章发表于《柳叶刀》子刊——EBioMedicine。

结果显示：UC-MSCs给药对COVID-19患者肺部病变和症状的恢复具有长期益处。

▲长期随访中脐带间充质干细胞

影响新冠重症患者6MWD的比较

此前国内外尚无关于UC-MSCs治疗COVID-19患者长期随访数据的报道，这是全球第一个，也是最大的一个前瞻性长期随访研究的MSC治疗严重新冠肺炎患者的临床试验。

02

2021年10月26日，中国医学科学院/北京协和医学院赵春华团队联合首都医科大学附属佑安医院金荣华团队及美国Versiti血液研究所Yan-Qing Ma 等，在 Cell Research 期刊发表了研究论文^[7]。

这项2期临床试验结果进一步证实了间充质干细胞治疗有助于新冠肺炎患者预后，研究团队还通过单细胞RNA测序进一步揭示了间充质干细胞治疗新冠的潜在机制，间充质干细胞通过调节免疫微环境和促进组织修复，来提高新冠肺炎患者的临床治疗疗效。

03

2020年3月，同样是赵春华团队在《Aging and Disease》期刊发表论文，在7名新冠肺炎患者中进行临床试验，发现间充质干细胞移植疗法能迅速、显著改善重症及危重症患者的预后，有效规避细胞因子风暴，且无明显副作用，为新冠肺炎患者的临床治疗提出新思路。

这些研究结果证实了间充质干细胞治疗新冠肺炎的积极效果，强调了间充质干细胞通过维持免疫稳态来实现改善新冠患者预后的作用。

近年来，在全球范围兴起的新生儿干细胞储存（脐带/胎盘组织来源）风潮，将成为解决上述问题的有效举措之一。脐带、胎盘来源的间充质干细胞因其纯度高、病原污染风险小、增殖能力强、易采集等特点，目前已成为干细胞临床研究的重要资源。

参考文献

[1] Huang Chaolin, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. The Lancet. 2020;395(10223):497–506. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30183-5.

[2] Weiss, A. R. R., & Dahlke, M. H. (2019). Immunomodulation by Mesenchymal stem cells (MSCs): Mechanisms of action of living, apoptotic, and dead MSCs. Frontiers in Immunology, 10(JUN), 1–10. 10.3389/fimmu.2019.01191. Glenn JD. Mesenchymal stem cells: