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本文由廖维瑶编译，董小橙、江舜尧编辑。该综述为全文翻译，共分为四部分。 原创微文，欢迎转发转载。 肠道菌群在炎症和胃肠道疾病中发挥关键作用。饮食对肠道微生物的组成、结直肠癌（colorectal carcinoma，CRC）的发展风险有关。人群宏基因组学和基础研究提示，肠道微生物在胃肠道恶性肿瘤演变中发挥基础作用。但CRC中，肿瘤的发展机制和微生物的共同进化机制还有待进一步研究，相关研究将有助于寻找新的有效治疗策略。 肥胖和肥胖相关疾病如2型糖尿病(T2DM) 的病理生理学十分复杂, 由多种因素导致。最近的研究发现影响这些代谢病理的因素之一是肠道菌群。负担得起的高通量测序技术的使用, 大大扩展了我们对肠道菌群在调节宿主代谢和(心脏) 代谢疾病发展中的作用的认识。然而，肠道微生物菌群在疾病发展中起作用的证据主要来自于对小鼠模型的研究: 数据显示在人群研究中因果关系是缺乏的。在本综述中,我们将讨论支持肠道菌群在肥胖症和糖尿病(尤其是T2DM)发展中的因果作用的证据的质量。考虑到潜在机制的重叠, 肠道菌群在1型糖尿病中的作用也将得到进行讨论。我们将详细阐述影响人类微生物组成的因素, 并讨论微生物组成或微生物代谢产物的变化如何促进疾病的发展。我们将对确定人群肥胖和糖尿病与肠道菌群的因果关系上存在争议的方面以及潜在的能克服这些问题的策略进行假设。此外，我们将讨论改变人体肠道菌群组成的方法，以帮助建立因果关系，并讨论系统生物学方法，这些方法可能是解开肠道菌群在肥胖和T2DM中的作用的关键。 论文ID 原名：Evaluating Causality of Gut Microbiotain Obesity and Diabetes in Humans 译名：评估人群肥胖和糖尿病与肠道菌群的因果关系 期刊：Endocrine Reviews IF：15.545 发表时间：2017年 通信作者： Hilde Herrema 通信作者单位：荷兰阿姆斯特丹医学学术中心血管内科 综述要点 1. 自高通量测序技术价格可负担以来, 对肠道菌群在调节宿主新陈代谢方面的作用的研究已呈指数增长。 2. 种族、宿主遗传学、饮食习惯和药物使用史之间复杂的相互作用在微生物群落的形成中起着重要的作用。 3. 细菌代谢物和细菌衍生成分可能是人体代谢的重要调节器。 4. 遗传学、肠道菌群/代谢物和免疫之间的相互作用可能在1型糖尿病的发展中起到作用。 5.将个性化方法, 如基于微生物群的饮食策略或个性化的肠道菌群移植，应用于肥胖症和/或2型糖尿病的高危人群的早期干预可能有利于肠道微生物的调控。 6. 结合不同组学数据集的系统生物学方法将加速我们对微生物群与人类健康和代谢疾病的关联的理解。 7. 需要大型人群前瞻性和干预性研究结合模型系统中专门的机械研究来了解肠道微生物群对代谢性疾病发生发展的影响。 综述内容 前言 全球肥胖患病率的上升对当今世界的公共卫生和经济构成了前所未有的挑战。肥胖与代谢紊乱有关，包括血脂异常和胰岛素抵抗;而这两者都被认为是心血管疾病(CVD)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和几种癌症发展的主要危险因素。因此，肥胖被认为是21世纪最大的公共健康威胁之一1。导致肥胖流行的因素包括体育活动减少和(高热量)食物摄入量增加。然而，如果肥胖症的发病机理是这么简单的话，希波克拉底治疗肥胖症的处方:“每天只吃一次，不洗澡，睡在硬床上，尽可能地裸着走”，就会很成功2。不幸的是，肥胖和肥胖相关并发症的治疗(和预防)已经被证明是更加复杂的。尽管在这一领域进行了广泛的研究，但解决这一问题的成功策略仍然很有限。因此，对于制定新的、有效的治疗策略来说，机械地阐明肥胖和相关疾病的发生发展是至关重要的。 肥胖患病率的上升趋势与2型糖尿病(T2DM)相一致，2型糖尿病是几乎所有高收入国家心血管疾病的主要病因3。据估计，到2040年，全球将有6.42亿人患有这种疾病，这一数字令人震惊。许多研究人员致力于阐明导致肥胖中T2DM发病的病理生理学途径。2009年，DeFronzo在糖尿病研究中引入了一个当时的新模式:预测的八重奏4。这一模式阐述了除了肌肉、肝脏和β细胞（三丙酸酯）外5，脂肪细胞、胃肠道、阿尔法细胞、肾脏和大脑都在T2DM的发生过程中发挥着重要作用。模式也描述了T2DM发展的复杂性:许多决定因素共同驱动疾病发展;然而，这些驱动因素的层次在很大程度上仍是未知的。此外，在T2DM的发展过程中，也可能存在除了“预测的八重奏”之外的决定因素在发挥作用。在过去的十年里，肠道菌群被认为是T2DM病理生理学的一个新的潜在驱动因素。 除了2型糖尿病外，世界范围内1型糖尿病(T1DM)的发病率也在迅速增加6,7。遗传易感性或由遗传易感母亲所生的孩子不能简单地解释这一现象8。因此，T1DM发病率不成比例的增加在很大程度上归因于环境影响，如早期肠病毒感染。此外，T1DM临床发病前通常伴有多年的系统性炎症和自身免疫增强，这与肠道微生物组成的变化有关。因此，肠道菌群是影响T1DM发病因素。 自从引入可负担得起的高通量测序技术以来，人们对肠道菌群在调节宿主代谢中的作用的兴趣和认识呈指数级增长。这些技术允许对人体和小鼠的肠道微生物进行组成和功能分析。小鼠模型对研究肠道菌群组成的决定因素以及肠道菌群在健康和疾病中的作用起到重要作用。虽然小鼠模型中的研究结果支持这样的假设，即肠道微生物群可能与肥胖和糖尿病的发展存在因果作用，但在人群中支持这一假设的研究数据仍然很少。 在这篇综述中，我们的目标是提供(并评估其质量)证据，支持肠道微生物在人类肥胖和糖尿病发展中的因果作用。我们将详细阐述影响人体微生物组组成的因素，并讨论肠道微生物组和微生物代谢物影响宿主代谢的可能机制。我们将对确定人群肥胖和糖尿病与肠道菌群的因果关系上存在争议的方面以及潜在的能克服这些问题的策略进行假设。此外，我们将讨论改变人体肠道菌群组成的方法，以帮助建立因果关系，并讨论系统生物学方法，这些方法可能是解开肠道菌群在肥胖和糖尿病中的作用的关键。 1 影响肠道菌群的因素 人体肠道菌群是一个复杂的生态系统，据估计由1014个细菌组成11。这个数字等于人体细胞的数量12。肠道菌群的组合遗传物质，统称为肠道微生物组，大约超过人类基因组100倍13,14,15。肠道微生物群落以5个细菌门为主;放线菌们，拟杆菌门，厚壁菌门，变形菌门和疣细菌门。不同的pH值(从近端肠到远端肠的pH值升高)和氧浓度(从近端肠到远端肠的氧浓度降低)都会影响胃肠道细菌的相对和绝对丰度。近端消化道富含厚壁菌门、变形菌门和乳酸菌属的细菌，远端消化道主要包括拟杆菌门、厚壁菌门和Akkermansia municiphilia种的细菌16。 尽管健康的肠道菌群仍有待定义，但很明显，在健康的个体中，肠道菌群的组成是高度多样化的17。有趣的是，随着工业化程度的提高，可以观察到肠道菌群多样性总体呈下降趋势18。这种趋势可能是现代生活方式的结果，并受到新药物和加工食品供应增加所推动。重要的是，肠道微生物的组成在个体之间是高度可变的，并且不断被内源性和外源性因素修饰。这种个体间的差异在出生时就已经存在，主要是由母亲的微生物群组成决定19。有趣的是，新生儿的肠道不是无菌的;有研究表明，宫内暴露于母体微生物群中是影响肠道微生物组最初构成的因素之一20。一旦羊水消失21，肠道就会进一步被细菌占据，而这主要是由于羊水的输送方式造成的。通过自然(阴道)分娩出生的婴儿具有类似于母亲阴道微生物群组成的肠道微生物群。另一方面，通过剖腹产出生的孩子，其肠道菌群组成类似于母亲的皮肤菌群组成22。这些肠道菌群组成的最初决定因素会持续几个月，甚至更长时间23。早期肠道菌群的差异是否会影响晚期疾病的发生还有待研究。 最近一项将全基因组测序(whole genome sequencing, WGS)与16S rRNA测序相结合的研究表明，不同年龄和民族的宿主在肠道微生物多样性和丰度方面存在显著的个体间差异24。除了微生物群组成的个体间变化之外，对儿童和成人肠道微生物群的功能分析结果还表明，参与氨基酸代谢、脂多糖(LPS)生物合成、RNA降解和类固醇激素生物合成的基因丰度与年龄有关25。虽然这些结果表明肠道菌群在不同年龄的受试者之间存在差异，但这些结果必须谨慎解释。WGS仅表示潜在功能，并不能不评估实际的基因表达水平。但是，这些结果可以表明年龄和种族与肠道菌群功能的差异有关。 肠道微生物群最重要的调节因素之一是饮食。人类的干预研究揭示了在多大程度上可以通过饮食改变来调节微生物群26,27。饮食对肠道菌群组成和功能的影响可以用三个不同的方面来描述28。首先，肠道菌群对膳食成分(主要)变化的反应非常快。一些研究表明，在开始饮食干预后的两天内，肠道微生物的组成和功能就会发生急剧变化26,27。从以植物和肉类为基础的饮食转变为每天补充30克膳食纤维的饮食，可引起肠道微生物群的成分和功能变化26。此外，10天高纤维、低脂肪或低纤维、高脂肪饮食的受试者也出现了肠道菌群的组成和功能变化26,27。第二，尽管在饮食结构发生大的变化后，其组成和功能发生了迅速变化，但仍需保持为长期的饮食习惯才能引起肠道菌群组成的重大变化。最明显的例子就是观察到在坚持只吃植物的饮食的传统人群中发现的某些微生物类群(普雷沃特拉属和木兰杆菌属特有的大量细菌)，而这些肠道菌群在西方人群中是不存在的29。此外，一些研究表明，急性饮食干预开始后不久，方向饮食能使肠道菌群发生改变，但未能显示在肠道菌群在后期有重大变化。例如，一项研究报告显示，在饮食干预开始24小时后就可以检测到调节肠道菌群组成的变化，而饮食干预10天后并未出现进一步的变化27。第三，饮食结构变化引起的微生物群落组成改变具有很高的个体间差异30,31,32。因此，饮食干预治疗肥胖症所出现的不同效果可能是由于饮食干预开始时，微生物群组成已存在的差异33。增加纤维摄入和减少总热量摄入已被证明可以增加低微生物基因丰富度受试者的微生物多样性。相比之下，在基线下，微生物基因丰度高的受试者，其丰度不受饮食干预的影响31。 药物对肠道微生物组成也有显著影响。特别是抗生素治疗，以影响肠道菌群而闻名。此外，在生命早期使用抗生素会导致后期体重增加36。最近的一项研究表明，口服抗生素治疗会导致厚壁菌门的特异性扩张，这可能会产生不利影响，因为大量厚壁菌门的增加与肥胖38和T2DM 39有关。在20名接受万古霉素或阿莫西林治疗7天的男性肥胖受试者中，一项盲随机对照试验表明，与阿莫西林治疗的受试者相比，万古霉素治疗的受试者外周胰岛素敏感性显著降低。万古霉素治疗是一种专门根除革兰氏阳性菌的治疗方法，它将肠道微生物群落转变为以革兰氏菌为主的群落，而革兰氏菌可能对包括胰岛素敏感性在内的宿主代谢产生负面影响。然而，在另一项研究中，万古霉素治疗的这些代谢效应并没有被观察到。在这项随机双盲安慰剂对照试验中，57名肥胖的人类受试者口服万古霉素、阿莫西林或安慰剂治疗7天。阿莫西林处理对微生物组成的影响不显著，万古霉素处理对微生物多样性和组成的影响较大，革兰氏阳性菌减少，革兰氏菌代偿性增加。尽管这伴随着微生物介导的代谢过程(即其中，原发性胆汁酸向次生胆汁酸转化减少，短链脂肪酸产量减少，胰岛素敏感性、能量代谢和全身低度炎症未受影响41。这两项研究中代谢结果的差异可能是由于基线时粪便细菌丰富度的差异。在我们小组最近的一项研究中，我们表明，在基线上的微生物群组成确实是粪便微生物群移植(FMT)对胰岛素敏感性影响的精确决定因素。我们能够非常准确地预测是否肥胖，胰岛素抵抗的受者应该被归类为反应者或非反应者根据瘦捐赠者的同种异体FMT。FMT介导的机体代谢改善在基线菌群丰度高的接受者(FMT之前)中无法维持，这可以归因于个人的高度核心微生物的存在。在这一类接受者中，FMT后肠道菌群组成迅速恢复到之前的组成，这可能是宿主免疫系统恢复能力导致的。然而，不能排除，这些接收者的生活方式(尤其是饮食习惯)在这一现象中起了很大的作用。然而，更高的菌群丰度可能伴随着更显著的个人核心微生物组组成，这中组成结构很难被FMT或抗生素治疗所改变。因此，在菌群丰度高的接收者中，FMT或抗生素治疗所导致的微生物介导的代谢效应将更难持续，面临着更大的挑战。 二甲双胍是目前口服最常用的抗糖尿病药物，有报道称其会影响肠道菌群组成45，46。最近的一项针对T2DM患者的双盲安慰剂对照试验显示，与接受安慰剂的患者相比，接受二甲双胍治疗的患者的肠道菌群组成发生了显著改变47。有趣的是，接受二甲双胍治疗的小鼠与接受安慰剂治疗的小鼠相比，接受FMT的无菌(GF)小鼠的糖耐量有所提高，这表明二甲双胍诱导肠道微生物组组成的改变部分介导了该药物对葡萄糖稳态的有益作用47。研究表明，二甲双胍的有益作用至少在一定程度上是由肠道微生物产生的短链脂肪酸(SCFA’s)介导的46，同时观察到二甲双胍治疗患者出现脂多糖（LPS）生物合成和短链脂肪酸代谢功能的变化46。有趣的是，已知的二甲双胍药物不良反应事件如腹泻、恶心、呕吐和腹胀与大肠杆菌丰度相对增多有关46。最近一项对748名有T2DM和无T2DM参与者的粪便样本进行宏基因测序的研究结果显示，二甲双胍是宏基因组分析中一个很强的混杂因素46。因此，在评估T2DM患者体内微生物组成时，对二甲双胍进行校正至关重要。 质子泵抑制剂(PPI)是常用的口服抗酸药物，也涉及到调节肠道菌群组成48。虽然粪便微生物的多样性没有明显的变化，但已知某些类群（如艰难梭状芽胞杆菌）具有很高的过度生长潜力，在奥美拉唑(40毫克/天)治疗4周后会出现丰度增加。这些结果提示使用PPI可能容易诱发艰难梭状芽胞杆菌感染48。 人类遗传与肠道菌群组成的形成具有很强的关联。最近一项在同卵双生双胞胎身上进行的研究表明，一些微生物物种具有遗传性，部分原因在于编码乳糖酶的人类基因位点与双歧杆菌属之间的联系。在全基因组关联研究中发现了人类基因组成和微生物组组成之间的其他联系，其中遗传位点、微生物分类群和功能通路相互联系。最近，一种新的基于两个宏基因组研究的横断面数据计算方法，用于研究改变个体微生物组成的调控因素。有趣的是，至少在物种水平上，肠道微生物组成与宿主遗传学无关53。这一结论挑战假设，即与宿主基因一样，宿主免疫在肠道菌群组成调节中所起的作用比先前认为的要小。如果这一结论是正确的，那么这一结论将对调控微生物群的组成的通用程序和产品的开发产生重大影响54。 虽然影响肠道微生物组成因素的优先次序仍不清楚，但很明显，种族、宿主遗传、传递方式、饮食习惯和(用药史)使用之间的复杂相互作用在塑造微生物群落方面都发挥着重要作用。我们将在下一段中讨论有关肠道菌群在人类肥胖和糖尿病等代谢性疾病发生发展中的作用的现有证据。 未完，待续。 |
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