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本文由面瘫的猫编译，董小橙、江舜尧编辑。 原创微文，欢迎转发转载。 心力衰竭与内脏循环充血有关，会导致肠壁水肿和肠屏障功能受损。这种状况可以通过增加细菌移位和全身血液循环中的细菌产物加剧炎症状态。而且，肠道菌群能产生直接或间接影响宿主生理的生物活性代谢物而像内分泌器官一样发挥作用。本文讨论了几种新发现的肠道微生物代谢途径，包括三甲胺和三甲胺氮-氧化物、短链脂肪酸和次级胆汁酸的产生，它们似乎参与了包括HF在内的心血管疾病的发生和发展。另外，还探讨了肠道微生物作为治疗心血管疾病的新靶点，以及未来靶向肠道菌群开展相关治疗的可能策略。 论文ID 原名：Dietary metabolism, the gut microbiome, and heart failure 译名：饮食代谢、肠道菌群与心力衰竭 期刊：Nature Reviews Cardiology IF：15.162 发表时间：2018年 通信作者： W. H. Wilson Tang 通信作者单位：凯斯西储大学克利夫兰诊所勒纳医学院 综述内容 第一部分链接👇 综述 | Nature子刊：肠道菌群，如此“关”心（第一部分） 四、三甲胺和三甲胺氮-氧化物通路 TMA-TMAO途径是饮食、肠道菌群和动脉粥样硬化和血栓形成风险之间的新交叉点。TMAO是由含TMA的饮食前体产生的，高脂食品中的营养物质通过多种微生物酶复合物的作用产生TMA；TMA进入门静脉循环，经肝脏中宿主酶（含黄素的单加氧酶FMO，主要是FMO3）进一步代谢，生成TMAO（图3）。 图 3 研究发现，小分子代谢物（包括TMAO）的血浆水平升高，可以在进行选择性心脏评估的稳定患者中预测CVD风险增加，这些患者随后经历了心肌梗塞、中风或死亡。随后的队列研究及动物模型研究表明，该通路与动脉粥样硬化和HF易感性相关，血浆TMAO水平升高与心肌梗塞、中风或死亡风险增加之间存在关联，TMAO水平最高四分位数的患者中发生主要心血管不良事件的风险增加2.5倍。为了证明其中的因果关系，使用抗生素清除肠道菌群可以改善表型，产TMA菌群移植也可以成功地传递产TMA潜力，并且相应地传输增加的饮食依赖的促动脉粥样硬化表型，从而满足Koch法则。增加的TMAO生成、血小板反应性和血栓形成潜能也可以从供体传递到受体。 TMAO假说的混杂因素主要是饮食的鱼类摄入和左旋肉碱。鲜有研究直接调查鱼类、TMAO与心血管疾病之间的关系。首先，鱼类中TMAO含量与高盐度和深、寒环境有关，而且大多数鱼不含TMAO。但鱼类，特别是深海（和冷水）鱼类的高摄取量与尿中TMAO增加有关。对于肾功能正常的人来说，尿中TMAO水平的升高是短暂的。载脂蛋白E缺乏小鼠给予西方饮食并补充鱼蛋白，其动脉粥样硬化斑块面积和钙化均有增加。尽管小鼠的血脂水平在所有饮食组之间保持相似，但血浆TMAO水平在鱼蛋白组中显著升高。 此外，添加鱼油可改善TMAO升高的炎症反应。而有血浆TMAO潴留风险的个体，如慢性肾病（CKD）患者，被建议减少蛋白质摄入。 左旋肉碱是一种受欢迎的补充剂，其具有改善脂质谱和代谢的潜力。在一项由与左旋肉碱制造商有关的研究中，左旋肉碱饮食似乎导致TMAO水平升高，但动脉粥样硬化负担降低。雄性小鼠补充左旋肉碱，TMAO水平与胸主动脉病变面积呈惊人的负相关。但雄性小鼠的肝脏Fmo3 含黄素单加氧酶3(由Fmo3编码)mRNA水平比雌性小鼠低100倍，血浆TMAO也较低。因此在雄性小鼠中喂食左旋肉碱不太可能引起血浆TMAO水平的显著变化。而且转换这项研究的剂量单位报告血浆TMAO，则可观察到与典型C57BL6雄性小鼠相似的TMAO值。 在微生物代谢产物的讨论中，TMAO可能只是冰山一角。除了发现在TMAO生化途径中的三种代谢物之外，剩余的未知代谢物也显示出强烈的危险比。对于HF患者也可以采取类似的研究方法，但必须仔细选择患者，因为HF具有广泛的定义，并且在未知代谢物的化学衍生方面存在实质性的技术障碍。 1. 三甲胺和三甲胺氮-氧化物通路的代谢 我们总结了集中于血栓形成、炎症和慢性肾脏疾病的基础研究和临床发现表明，这些疾病与造成缺血性或非缺血性HF的上游病因有关。新的数据表明，即使在急性情况下，心血管功能，特别是血液动力学，也可以通过TMAO改变。 1.1 动脉粥样硬化与血小板功能的改变 我们扩展了TMAO与动脉粥样硬化之间的关系，还证明了血浆TMAO水平与发生血栓事件的风险相关。TMAO通过改变刺激依赖性钙信号传导来增强血小板活性，亚微量水平的多种不同激动剂刺激导致血小板钙释放增加，激活增强。这提示，刺激依赖性血小板活化的TMAO依赖性增加是通过这些血小板激动剂下游靶点发生的，但接近于刺激依赖性细胞内钙储存的释放。粪便移植进一步证明了胆碱饮食介导的体内血栓形成潜能的增加是可传递的。 临床观察研究和涉及补充胆碱的前瞻性队列研究中，循环TMAO水平与血栓事件的风险密切相关。在杂食动物和纯素食者中，补充胆碱导致血浆TMAO水平升高和ADP依赖性血小板聚集反应增加。此外，血浆TMAO水平与血小板反应性增加之间存在剂量依赖关系。令人惊讶的是，TMAO依赖的血小板反应性增加能够减弱小剂量阿司匹林诱导的血小板聚集减少，这表明所谓的阿司匹林抵抗可能部分归因于肠道菌群对血栓前因子生成的影响。血浆TMAO水平升高也有助于解释服用传统预防性心血管疾病药物（包括抗血小板药物）的个体心血管疾病风险仍然升高。血小板高反应性还表明TMAO在体内可引起主动脉组织强烈的炎症反应，后者被认为是通过内皮细胞NF-κB激活介导的，GPCR参与了这一炎症反应。在使用人脐静脉内皮细胞的研究中，以及在探索其他机制（如NLRP3炎症小体）的研究中，TMAO的促炎信号传导效应已经被独立地复制。 尽管大量数据支持TMAO与心血管疾病之间的联系，但仍有许多问题存在。最重要的是，如果确实存在TMAO受体，但其性质是未知的。TMAO是蛋白质构象改变小分子（即，蛋白伴侣模拟物），不仅可能通过经典的受体-配体相互作用影响信号通路，而且可能作为变构调节剂。但TMAO发挥促炎和血栓作用的确切机制还需详细的分子解释。通过GPCR微量胺相关受体5(TAAR5)检测，TMAO的前体TMA与TAAR5结合具有高亲和力，尽管TAAR5不识别TMAO。TMAO还可增强其他信号转导过程，并导致血管紧张素输注后血压的持续升高。 1.2 心衰易感性的直接参与者 在HF环境中，动物实验显示，无论是补充胆碱，还是直接喂食TMAO，都会导致全身TMAO升高，主动脉缩窄后心肌纤维化增加，血流动力学和解剖学参数恶化。此外，主动脉缩窄后，去除TMAO饮食可改善小鼠心肌恢复。给喂食西方饮食的小鼠喂食3，3-二甲基-1-丁醇（DMB），一种TMA-裂解酶抑制剂，以降低TMA的产生，从而减少转化成TMAO。抑制TMA和TMAO的产生显著地减少了心室重构，改善了血流动力学参数。 通过检查有心衰史的继发性患者来探索TMAO和HF之间临床联系发展，HF患者血浆中TMAO水平显著升高。即使在调整心肾参数后（图4），HF患者血浆TMAO水平升高与长期存活率降低有关，与潜在的病因无关。这表明， 理解TMAO水平在HF环境中的升高可能为肠道菌群促进HF疾病进展提供参考。慢性收缩期HF患者中也有类似发现。有趣的是，血浆TMAO水平的增加与不利的舒张指数相关，表明这种代谢物的积累可能影响组织力学。随后，研究发现HF队列中血浆TMAO水平升高，并且预测无心脏移植存活情况。也有研究独立地证实了TMAO和较差的HF预后之间的关系，特别是在射血分数降低的HF患者中。此外，在对传统危险因素和肾功能进行调整后，血浆TMAO水平比B型利钠肽（BNP）水平更能预测该人群的预后。可以推测，TMAO，作为有机渗透分子，可能将液体拉入其通常不驻留的空间，或者通过未知受体介导的机制起作用。 图 4 多项研究表明，TMAO通过部分增加心肌纤维化和伴随的舒张功能障碍影响HF易感性和事件风险。但问题是，在急性失代偿性HF环境中，TMAO与不良结局之间是否存在类似的关系。数据表明，将TMAO纳入风险模型结合临床评分改善了院内死亡率的风险分层。此外，研究人员发现使用血浆TMAO水平与N-末端proBNP水平同时使用可改善预后预测（表2）。 表 2 有研究发现TMAO存在下，心肌细胞收缩力增强。CD-1小鼠模型中观察到了不同现象，这表明高水平的TMAO以剂量依赖的方式直接作用于体外心肌收缩力和钙通量的增加。这提示TMAO在急性期可影响心肌收缩力。鉴于所用TMAO剂量（20-100和300-3000μmol/l）以及实验设置（体外与体外）存在显著差异，很难直接比较这两项研究，需要进一步的研究来阐明机制。 1.3 肾脏疾病与心衰易感性 相当大比例（40-50%）的HF患者有一定程度的肾功能障碍。因此，HF的适当管理也需要密切关注任何潜在的肾功能障碍。 肾功能与TMAO水平之间存在密切联系，肾小管分泌、再吸收或被动转运是肾脏TMAO排泄的潜在机制。然而，将这些发现外推到哺乳动物系统是困难的。在CKD相关代谢物的研究中，TMAO首次见于接受透析、移植或晚期CKD的小队列研究中，但没有进一步发现。Framingham心脏研究中，升高的胆碱和TMAO循环水平可预测肾功能正常的个体中CKD的发生发展。 研究TMAO与CKD发展的关系，我们观察到CKD患者高水平的TMAO（定义为估计肾小球滤过率<60ml/min/1.73m2）与显著增加的死亡风险（HR 1.93，95%CI 1.13-3.29）相关。小鼠模型中，长期喂养TMAO或胆碱导致肾纤维化，同时肾小管损伤标志物如胱抑素C、磷酸化SMAD3和肾损伤分子1：微管蛋白比值增加。这些观察结果随后在CKD患者的多个独立观察队列中被重复。 在一项涉及1892个肾功能相对保存的个体的小型全基因组对比研究中，遗传变异在确定TMAO水平方面作用很弱。但在一个涉及339个个体的临床队列中，FMO3的特异性多态性与循环中TMAO水平升高有关，可能因为研究招募的患者肾功能受损，尽管样本量很小，TMAO清除率降低增加了检测与TMAO循环水平变化相关的基因变异的敏感性。此外，Fmo3表达增加与小鼠肾功能降低相关，表明特定环境如肾功能降低对血浆TMAO变异性的遗传影响。 此外，在血浆TMAO水平相同的五分位数范围内，患有CKD的黑人患者往往比患有CKD的白人患者有更好的存活率。 总的来说，除了CKD或HF患者，血浆TMAO水平升高与预后较差相关的观察性临床数据是稳健的。一些独立的荟萃分析同样得出结论，独立于肾功能和心血管并发症，血浆TMAO水平升高可以预测心血管事件或死亡率的预后。 五、心衰肠道菌群干预 1. 益生元与益生菌治疗 一些初步证据表明，使用某些益生菌可以保护心脏。鼠李糖乳杆菌GR-1在大鼠心肌缺血模型中产生了保护结果，脂肪因子瘦素的减少被认为是益生菌有益作用的潜在机制。然而，GR-1研究中16S rRNA基因测序表明，该处理菌株似乎没有定殖或改变肠道群落结构或组成。用布拉酵母菌进行的研究显示HF患者受益，左心室射血分数在短期内得到改善，同时血清肌酐和炎症标志物水平降低。这些发现必须与益生菌在倾向于成为危重疾病的患者群体中的使用相平衡。尽管益生菌具有极好的安全记录，但是缺乏补充剂的调节可能潜在地增加益生菌移位到血液和相关脓毒症的风险。 2. 膳食干预 ACC/AHA指南中正式采用的建议是“控制高血压的饮食方法（DASH）”，多项观察研究表明DASH饮食可以降低HF的发病率。在一项小型随机对照临床试验中，DASH组在6分钟步行试验中表现较好，生活质量较好，并且在3月后趋向于增加动脉弹性。而各组间盐摄入量没有差别，表明其他饮食成分需要进一步研究。此外，DASH饮食的13名女性患者减肥和心功能改善效果更显著，而多种替代标记物水平的提高，如血压、BNP、尿异前列腺素和血浆酰基肉碱。 除DASH饮食，HF最终治疗的额外饮食干预仍是空白。适当的营养肯定有助于预防心血管事件及其发展为HF。尽管文章在2018年进行了撤回和修订，但研究仍然支持地中海饮食对心血管疾病初级预防的益处，而且坚持地中海饮食更有可能导致TMAO水平降低，可能因为DMB抑制了TMAO产生，且地中海饮食主要成分特级原始橄榄油中含有DMB。这些研究探讨了地中海饮食对改善急性HF预后的潜力，但饮食和HF发病率之间没有关联。总之，研究人数较少，结论还需谨慎对待。对入院的急性HF患者进行前瞻性随访，长期坚持地中海饮食与死亡率降低无关，但再住院的风险降低了。 3. 微生物三甲胺裂解酶抑制剂 TMAO水平的降低已引起人们的广泛关注，微生物和宿主肝酶都是降低TMAO产生的潜在靶标。在摄取含TMA的营养物后，不同的微生物酶系统参与TMA（TMAO的前体）的生成（图5）。胆碱利用基因簇编码催化和调节多肽、胆碱TMA-裂解酶(CutC)和胆碱TMA-裂解酶激活酶(CutD)，它们似乎是人肠道菌群中胆碱转化为TMA的主要微生物分解酶系统。现在已知的其他微生物酶系统包括肉碱单加氧酶(CntA/CntB和YeaW/YeaX)。有研究发现，DMB被开发为CutC的竞争性抑制剂，以减少TMAO的产生。该抑制剂对含有CutC的人肠道共生菌具有非致死性，但能抑制培养的共生菌中TMA的产生，并能降低胆碱补充饮食的小鼠血浆TMAO水平。最重要的是，暴露于DMB也能减少载脂蛋白E缺乏小鼠的动脉粥样硬化的发展。DMB存在于一些冷榨特级原始橄榄油中，因此微生物抑制TMAO的产生和地中海饮食的好处之间可能存在联系。其他未被证实的潜在TMA抑制剂的例子包括米曲肼(γ-丁基苯乙胺和肉碱的类似物，可降低肉碱到TMA的转化率)和白藜芦醇(不是抑制剂，但可改变肠道菌群组成降低TMAO)。 图 5 六、未来方向 未来研究包括确定肠道菌群促进HF和心血管疾病的机制，阐明化学介质以及复杂微生物生态系统中的微生物-微生物和微生物-宿主相互作用。还需要调查在特定营养耗竭或过量以及微生物功能方面可能使个体易感疾病的特定遗传因素。最后，对严密设计的、前瞻性的、纵向的研究进行转化也很必要。 尽管肠道微生物基因组的测序越来越普遍，但是这种方法在临床实践中的应用仍然不清楚。除非选择更昂贵的宏基因组，否则测序信息不能用于估计微生物的表型模式，而只能根据存在的基因估计潜在的表型。相反，检测血液或尿液中的代谢谱以指导适当的饮食建议和提供有针对性的干预将导致具有更多转化潜力的发现。 未来的干预可以采取多种形式。除了饮食建议，可以使用隔离剂或结合树脂在宿主吸收前截获感兴趣的微生物代谢产物。胆汁酸螯合剂是第一批降脂药物，尽管是肠腔代谢物的替代类别。另一种可能的方法是非致命的微生物抑制剂，如用于TMAO的DMB。其他更有效的TMA-裂解酶抑制剂正在研究之中，而且使用非致死性微生物酶抑制剂理论上不太可能导致微生物耐药性。使用益生元或益生菌来改变肠道菌群及其功能以改变其代谢产物，是备选和应积极研究的领域。 评 论 这篇综述系统地介绍了肠道屏障功能及炎症对HF的影响、HF中肠道菌群组成的改变、肠道菌群及其代谢产物对心脏代谢的影响、肠道菌群通过三甲胺和三甲胺氮-氧化物通路参与HF及其他心血管疾病进程，总结并探讨了靶向菌群的治疗策略以及饮食干预策略。文章全面系统，具有很强的逻辑性，具有很好的参考价值。小编能力有限，如有不足之处，还请指出，大家多多交流。
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