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编译：卡Melo，编辑：小菌菌、江舜尧。 原创微文，欢迎转发转载。 过度使用抗生素导致多重耐药病原体和发病率增加，而微生物群可通过直接和间接两种方式产生定殖抗力（colonizationresistance）以抑制外源病原体的入侵，但具体的机制阐明还远远不够。Nature Microbiology期刊最近以article形式刊登了Sequeira等人的一项研究，该研究表明微生物群可以通过调节宿主肠道和肺中细胞的免疫系统而起到抵抗耐药性病原体的作用。而同期的Nature Microbiology中同时刊登了篇名为The biogeography ofcolonization resistance（News & Views）对应的评述观点，在此对该评述进行编译，供大家阅读参考以及交流。 论文ID 原名：The biogeography ofcolonization resistance 译名：微生物群抑制同种病原体定值会因宿主部位不同而作用不同 期刊：Nature microbiology IF：14.3 发表时间：2020.2 通讯作者：Angel G. Solis 和 Maayan Levy 通讯作者单位：宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院微生物系 实验设计 仅在美国每年约有300万人被抗生素耐药菌感染，导致5万人死亡。随着难以治愈病原体感染威胁的不断增加，一些创新疗法正在研发中，包括特异性的噬菌体、抑制感染的多肽，甚至利用机器学习产生的抗生素。虽然这些研究是不可或缺的，但我们更希望能够完全预防感染。细菌感染和定植的成功与否取决于很多因素，包括宿主微生物群（microbiome）这个因素。然而，微生物群、宿主的免疫和感染结果三者之间的关系并未得到清晰的阐明。Sequeira等人在近期的Nature Microbiology杂志中报道发现了两种新的机制，阐述了微生物群如何作用于宿主的免疫系统，使其产生反应以抑制肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）的感染。 之前很多研究表明微生物群可以通过多种不同的方式影响病原体感染的结果。这种微生物介导的定植抗性可以通过直接的微生物群-病原体互作产生，例如，拟杆菌属（Bacteroides）细菌可以产生多肽抑制艰难梭菌的生长，或者病原体可能在与已定值的微生物竞争中无法占据生态位而无法茁壮成长，具体来说，原有微生物群可以在生存所需的营养和资源方面竞争胜出。同时，微生物群也可以通过刺激宿主的免疫细胞间接地产生定植抗性，增强的细胞因子可提高对感染者诊断的准确性。 肺炎克雷伯菌是一种多重耐药病原体，致死率很高，可在成人和婴儿的肺部和肠道中定值。Sequeira等人发现给小鼠使用抗生素可导致成年小鼠肠道对多株肺炎克雷伯菌的易感性增强，而在新生小鼠中却没有这种效果。进一步的发现拟杆菌门（Bacteroidetes）细菌在其中起到作用，因为仅移植拟杆菌门细菌的小鼠就可以减轻病原体感染的程度。此外，拟杆菌门（Bacteroidetes）细菌也能够阻止克雷伯菌通过接触进行传播。为了明确这种定殖抗性是微生物群直接还是通过作用宿主免疫系统产生的，研究人员给研究小鼠使用广谱免疫抑制剂地塞米松（dexamethasone）发现使用免疫抑制剂后，微生物群就起不到抑制感染的作用了，从而明确了拟杆菌门（Bacteroidetes）细菌是通过调节宿主免疫系统而起作用的。 接下来，研究人员进一步的研究微生物群对免疫的具体影响机制。他们首先发现拟杆菌门（Bacteroidetes）细菌的定植导致许多促炎细胞因子的上调，包括干扰素-γ（interferon-γ, IFN-γ）、白介素-17A（IL-17A）和白介素-36（IL-36）。而通过对IL-36受体，而不是IFN-γ或IL-17A的受体进行中和可以增加克雷伯菌的易感性。IL-36受体能够结合五种不同的配体，包括IL-36α、IL-36β、IL-36γ、IL-36受体拮抗剂和IL-38。这五种蛋白质是IL-1蛋白家族的成员，其中还包括炎性坏死细胞因子（pyroptoticcytokines）IL-1β和IL-18。IL-36亚家族主要由黏膜细胞免疫细胞表达，如肺、皮肤和肠道内的黏膜细胞，而肠道中的IL-36γ可以促进产生趋化因子（chemokines），如CXCL1和CXCL2，以及诸如IL-6的促炎细胞因子，相同的是，Sequiera等人也发现重组IL-36γ可以同样起到拟杆菌门（Bacteroidetes）细菌的保护作用。此外，拟杆菌门（Bacteroidetes）细菌而不是厚壁菌门（Firmicutes）促进IL-36γ在肠道中的表达。然后作者证明了这种IL-36信号通路是依赖于单核吞噬细胞，因为用氯膦酸盐脂质体清除这些细胞后会降低IL-36γ的产生以及增加克雷伯菌的易感性。 在确定了宿主体内的相关信号通路之后，研究人员进一步研究明确拟杆菌门（Bacteroidetes）细菌能够抑制克雷伯菌感染的相关因素 。鉴于前文所述拟杆菌门（Bacteroidetes）细菌可以强烈上调内源免疫反应，作者假设认为拟杆菌门（Bacteroidetes）细菌可能需要与宿主粘膜接触，因此将焦点转向共生定植因子（commensal colonization factor，CCF）位点。CCF可以产生一种多糖类荚膜（polysaccharide capsule）促进脆弱拟杆菌（B. fragilis）等拟杆菌门细菌与肠粘膜的进行密切联系，而CCF位点的缺失后导致宿主失去了肠道克雷伯菌感染的保护作用（图1）。 图1 宿主微生物群特异激活宿主免疫以防止感染。Sequiera等人揭示两种移植肺炎克雷伯菌感染的新机制。在肠道内（左），包被共生促进因子的拟杆菌门细菌刺激巨噬细胞启动IL-36γ反应以防止肺炎克雷伯菌的定植。而在上呼吸道（右），变形菌门细菌可以增强IL-17A的分泌促进抵抗肺炎克雷伯菌。 在确定肠道微生物群的保护机制后，作者尝试探究微生物群在抑制上呼吸道克雷伯菌定植中是否有类似的机制存在。他们观察到，未包封的克雷伯菌菌株难以在小鼠上呼吸道定植，而经抗生素处理清除部分微生物群后变得易感。这种保护似乎主要是变形（Proteobacteria）细菌介导的，而不像肠道中是拟杆菌门（Bacteroidetes）。此外，与肠道内以IL-36受体信号为相关通路不同的是，在呼吸道，中和IL-17A可增加对未包裹的克雷伯菌（Klebsiella）的易感性（图1）。 这项令人兴奋的工作增加了几条新的证据，使研究人员能够理解复杂的定值抗性关系网。具体来说，该研究表明对于同一病原体，不同感染的生物地理背景拥有不同的规律。一方面，考虑到肠道微生物群和上呼吸道微生物群在数量和种群方面的巨大差异，这也许并不令人惊讶。此外，肠道和上呼吸道在微生物群和免疫细胞的划分上也不同，它们必须拥有独特的免疫来防止病原体的定植。另一方面，研究提供了一个令人信服的案例，即病原体在不同解剖部位使用毒力的策略具有差异，克雷伯菌可以突破上呼吸道而不是肠道中的免疫就是很好的例证。这一发现也表明病原体在进化时会广泛与宿主不同的组织背景相适应。虽然在病原体阻止微环境中感知宿主或者微生物产生的信号这一领域仍需进一步的研究，而这种跨界交流途径的发现可用于多用途抗菌策略的发展。今后描述临床相关的感染模型中病原体、微生物群和宿主免疫系统之间的组织特异性三方相互作用的工作，可增强我们的潜在治疗手段，并减轻我们对抗生素的过度依赖，以治疗这些新出现的流行病。
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