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长期病原体和肿瘤控制以及检查点免疫疗法依赖于“干样”CD8+T细胞。新结果揭示了BACH2是该亚群的关键调节者，并解决了一个重要的难题。
基于此，Yao及其同事在《Nature Immunology》杂志发表了题为“BAtCHing stem-like T cells during exhaustion”的论文，揭示了转录抑制因子BACH2在慢性病毒感染后建立了Texstem细胞的表观遗传和转录景观。
尽管已知Texstem细胞使用与急性感染或免疫后记忆CD8+T细胞中表达的转录调节因子重叠的转录调节因子，但它们也表现出Tex细胞特有的转录和表观遗传特征。重要的是，最近的研究表明，Texstem细胞在感染快速传播的持续性病原体后几天内出现，并且TCF-1介导的对竞争性末端效应物样命运（Teff样）的抑制对于早期建立Texstem细胞。鉴于转录因子（TFs）通常作为复杂分子回路的一部分，仍然存在一个重要问题：哪些是在感染后早期促进Texstem细胞命运及其独特的表观遗传和转录网络的关键节点？
在慢性病毒感染早期，Bach2通过表观遗传和转录机制促进CD8+T细胞向Texstem细胞分化，同时拮抗TexTerm细胞的命运,/10.1038/s41590-021-00891-8
接下来，Yao等人对来自Texstem细胞和来自已经感染淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）持续变体一周的小鼠的更终末分化的CD8+T细胞的表观遗传和转录数据进行了荟萃分析。该方法鉴定了几种TF，其DNA结合基序在具有差异H3K27ac含量或差异染色质可及性的基因组区域中高度富集，因此可以代表Texstem细胞分化的潜在调节剂。其中，编码转录抑制因子BACH2以及TFs TCF-1和Jun的基因在Texstem细胞中也表现出更高的表达。类似于在急性病毒感染期间描述的，其中记忆基因的抑制允许效应T细胞应答的发展，上述分析表明BACH2通过抑制Texterm基因来培养Texstem细胞。
最后，Yao和合作者发现BACH2促进Texstem细胞特征性转录特征的表达，同时抑制Texstem细胞亚群内的Texterm相关基因。这包括BACH2介导的TFs上调，如Lef1，编码Lef1，通常与TCF-1一起起作用，提高了BACH2和TCF-1可能是前馈转录环的一部分的可能性，所述前馈转录环将最近激活的CD8+T细胞极化为Texstem表型并抑制它们分化成Texterm细胞。有趣的是，已显示T细胞抗原受体（TCR）信号通过翻译后修饰抑制BACH2活性，这似乎与感染后早期存在大量抗原时增加的Texstem细胞分化不一致。可能的解释是，在高抗原负荷存在下有效诱导的PD-1和PD-L1表达反过来抵消TCR信号传导和由此产生的BACH-2活性的下游抑制，从而有利于Texstem细胞分化。
综上所述，Yao等人的研究证明了BACH2在Texstem谱系承诺中的关键作用，但它是如何做到这一点的？BACH2作为表观遗传调节剂；它增加与Texstem细胞命运相关的基因座的染色质可及性，同时在Texterm相关区域诱导闭合的染色质状态。例如，BACH2使得染色质在含有TFs RUNX3和BATF的结合基序的区域不可接近，后者已被证明在感染后早期对抗BACH2活性和Texstem细胞的产生。重要的是，作者使用双敲除方法来证明，在没有RUNX3的情况下，Texstem细胞命运不受BACH2缺陷的影响，表明RUNX3作用于BACH2的下游。
Yao等人还在编码TFs BLIMP-1和BATF的基因的开放染色质区域中鉴定了BACH2结合基序。如上文针对RUNX3所述，作者表明，在没有BLIMP-1的情况下，BACH2缺陷导致Texstem细胞的比例不变。因此，Yao等人的研究提出了一个模型，其中BACH2通过拮抗通过两种不同机制促进文本细胞的TF来建立Texstem细胞承诺的最佳表观遗传和转录景观：（1）直接抑制它们的表达，如BLIMP-1和BATF的情况，（2）限制进入其监管区域，如RUNX3和BATF。鉴于TCR刺激促进RUNX3活性并且RUNX3在急性感染后驱动BLIMP-1表达，该模型也与上述BACH2通过控制TCR信号传导和下游基因表达促进Texstem细胞命运的关键作用一致。值得注意的是，RUNX3已被证明可抑制TCF-1和BACH2的表达，这表明RUNX3可能通过沉默BACH2或TCF-1来促进文本细胞分化，否则BACH2或TCF-1会促进干细胞分化。
原始出处
Labarta-Bajo, L., Zúñiga, E.I. BAtCHing stem-like T cells during exhaustion. Nat Immunol 22, 274–276 (2021). https:///10.1038/s41590-021-00891-8 Cell：专属科研人的学术公众号平台，每日分享转化医学进展、生物医学科普、学术研究等众多有价值、有趣味的专业信息；优质内容带你前行、带你飞~
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