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2020ESMO大会乳腺癌领域硕果累累，研究成果异彩纷呈。为了及时同步相关前沿进展，把握未来研究风向，本报精选数项乳腺癌领域重磅级研究，并特邀四川大学华西医院罗婷教授和陈洁教授担任点评嘉宾，为广大读者带来此篇最新进展大盘点。饕餮盛宴，邀您共赏！ 罗婷 教授 四川大学华西医院乳腺疾病临床研究中心/肿瘤科 医学博士 硕士生导师 陈洁 教授 四川大学华西医院乳腺外科副主任 外科学博士、副主任医师、硕士生导师 HR /HER2-乳腺癌新进展 CDK4/6抑制剂联合氟维司群一线再挑战 GEICAM/2014-12（FLIPPER）研究：氟维司群（F） 哌柏西利（P）对比 F 安慰剂（PL）一线治疗HR /HER2-内分泌敏感的绝经后晚期乳腺癌的随机Ⅱ期临床试验首次分析（LBA19） FLIPPER研究为一项双盲II期临床试验，患者按1：1的比例被随机分为两组，分别予氟维司群500 mg 哌柏西利（F/P）和氟维司群 安慰剂（F/PL）进行治疗。研究共随机纳入了189例患者（F/P组94例，F/PL组95例）其中有45.5%的患者为新发转移，60.3%的患者存在内脏转移。该研究达到了预先设定的主要终点：F/P和F/PL组的1年PFS率分别为83.5%和71.9%（HR: 0.55；80%CI：0.36~0.83，P=0.064），中位PFS分别为31.8个月和22.0个月（HR: 0.52；95%CI：0.34~0.78；P=0.002），ORR分别为68.3%和42.2%（P =0.004）。F/P组和F/PL组患者最常见的G2/4级非血液学毒性为腹泻（3.2%对2.1%）和疲劳（12.8%对5.3%）；G3/4级血液学毒性为中性粒细胞减少症（64.9%对0%）、白细胞减少症（26.6%对0%）和淋巴细胞减少症（14.9%对2.1%）。 这项研究证明了哌柏西利联合氟维司群能够显著改善HR /HER2-内分泌敏感的晚期乳腺癌患者的1年PFS率，同时改善了患者的中位PFS和ORR。 图1 1年PFS率 罗婷教授点评： 目前内分泌联合靶向治疗HR /HER2-晚期乳腺癌是当下研究的热点话题之一，既往FIRST、FALCON及CONFIRM/CHINA CONFIRM研究均证实，无论内分泌初治还是经治人群，氟维司群是单药一线和二线内分泌治疗的优选方案。而本次公布的FLIPPER研究进一步补充了PALOMA3未能覆盖的哌柏西利联合氟维司群一线治疗人群数据，证实了哌柏西利联合氟维司群作为一线方案明确的临床获益。 CDK4/6抑制剂进军辅助，疗效与安全性的博弈 PALLAS：哌柏西利联合内分泌治疗对比单独内分泌治疗用于HR /HER2-早期乳腺癌辅助治疗的随机III期试验 PALLAS研究是一项全球多中心随机、前瞻性、开放标签的临床III期研究，将5760例HR /HER2-早期乳腺癌患者随机分配到接受2年的哌柏西利联合辅助内分泌治疗组和单独接受内分泌治疗组。经过23.7个月的随访后，两组患者的iDFS未见显著差异，哌柏西利联合组和单纯内分泌组的3年iDFS分别为88.2%和88.5%（HR：0.93，95％CI：0.76~1.15）。根据亚组分析也未能观察到哌柏西利在亚组人群中的明显获益。不良事件方面，3或4级中性粒细胞减少症在联合组患者中更为常见（61.3%对0.4%），42.2%的患者未完成预计的2年治疗时间而终止治疗。PALLAS研究的初步分析中，哌柏西利联合内分泌治疗对比单独内分泌治疗II-III期HR /HER2-乳腺癌并不能延长iDFS。 图2 iDFS MonarchE：Abemaciclib联合内分泌辅助治疗用于HR HER2-淋巴结阳性高危早期乳腺癌（monarchE）
图3 无浸润性疾病生存与无远处复发生存 罗婷教授点评： CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已在HR /HER2-晚期乳腺癌患者中获得了令人鼓舞的生存获益，因此研究者们希冀将该方案前移，由晚期治疗推进到早期辅助治疗。本届ESMO同时报道的两项CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在早期乳腺癌辅助治疗上的研究取得了截然不同的结果：PALLAS研究未能证实哌柏西利联合内分泌治疗对比单独内分泌治疗II-III期HR /HER2-乳腺癌能够改善患者iDFS；而MonarchE研究是第一个显示CDK4 / 6抑制剂联合内分泌治疗显着改善HR HER2-高复发风险早期乳腺癌患者iDFS的研究。除了两项研究纳入的高危人群选择存在着一定差异，不同的CDK4/6抑制剂在患者中出现的不良反应及可耐受情况也存在不同，从而导致剂量暴露差异悬殊，因此对于早期辅助治疗中强化CDK4/6抑制剂还需进一步去探索更为精确的高危人群并考虑患者的长期耐受情况。 关注内分泌治疗患者生存质量 乳腺癌患者内分泌治疗血脂变化情况：一项5年真实世界回顾性分析结果
陈洁教授点评： HR /HER2-早期乳腺癌患者通常需要接受长时间的辅助治疗，部分高复发风险患者需要接受化疗以及强化内分泌治疗。在此前，基于华西医院回顾性队列研究证实了辅助化疗对患者的血脂状况具有显著的影响。本次ESMO的这项研究通过为期5年的真实世界回顾性分析，证实了内分泌治疗中他莫昔芬对患者血脂水平的影响较小，三种AI对于血脂的变化未见显著的差异，提示相较于他莫昔芬，接受AI患者中均需要关注血脂水平变化及相关心血管事件的发生。 HER2阳性乳腺癌新进展 DS-8201a，HER2靶向治疗最闪耀的星 人工智能（AI）分析DS-8201a治疗晚期乳腺癌患者的Ⅰ期临床试验：HER2和组织病理学特征可作为临床获益预测指标（286P） HER2表达水平有助于有效判断其从抗体-药物偶联物DS-8201a的获益情况。研究者研发了一种定量机器学习（ML）方法来检测HER2的表达并评估该方法预测患者临床获益的效果。通过ML方法基于专家标记的乳腺癌组织学图像进行训练，以识别经HER2染色乳腺癌样本中的HER2阳性乳腺癌细胞、免疫细胞（IC，巨噬细胞和淋巴细胞）以及组织间隔。ML模型应用错误发现率控制对患者的水平特征进行聚类和选择，以预测患者预后和HER2状态。 使用人工HER2评分筛选出122例（81.8%）接受DS-8201a治疗的患者，人工评分HER2 和HER2-患者的中位PFS和ORR（52.5%对40.7%）无明显相关性。通过定量检测免疫细胞（巨噬细胞和淋巴细胞）密度，利用ML模型计算肿瘤基质和癌上皮的免疫细胞密度比，筛选出了96例接受DS-8201a治疗的患者（64.4%），肿瘤基质和上皮免疫细胞高密度比的患者中位PFS为16.39个月，而低密度比的患者中位PFS为8.54个月（HR 0.415，P＜0.001），ORR具有显著差异（57.3%对37.7%，P=0.027）。通过机器学习产生的HER2阳性乳腺癌细胞的全细胞膜着色以及核周/胞浆HER2染色增强的双特征，筛选出128例（85.9%）接受DS-8201a治疗患者，全膜染色且核周/胞浆增强组的PFS（HR 0.404，P=0.007）和ORR（55%对24%，P=0.009）显著高于非全膜染色且无增强组。在采用复合生物标志物（基质与肿瘤上皮的免疫细胞密度比，全膜和核周/胞浆HER2染色特征）筛选的92例（61.7%）患者中，复合生物标志物的高低与PFS（HR 0.389，P＜0.001）和ORR（59%对37%，P=0.011）也显著相关。 通过测量HER2阳性乳腺癌细胞全细胞膜，以及核周/胞浆增强的HER2染色得出的机器学习特征，具有可以与传统人工HER2评分相比的ORR（54.7%对52.5%），并能甄选出更多的从DS8201治疗中获益的患者（85.9%对81.8%)）。 图4 表示患者PFS的Kaplan-Meier曲线图a 图5 表示患者PFS的Kaplan-Meier曲线图b 陈洁教授点评： 作为一种新型抗体-药物偶联物（ADC），既往I/II期研究证明DS-8201a在乳腺癌治疗中的应用价值：其不仅为HER2阳性患者带来临床获益，同时对HER2低表达的患者在多线治疗之后仍有30%~40%左右的ORR和11.1个月的PFS结果。这项基于人工智能的HER2阳性判别方法，证实了利用计算机机器学习建模方法，能够更加有效地鉴别出从DS8201a治疗上获益的HER2低表达患者。 HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的潜力新选 吡咯替尼联合白蛋白紫杉醇和曲妥珠单抗新辅助治疗HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌的Ⅱ期研究 这项来自中国的II期研究入组患者（n=21）均为初治的HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌患者（临床ⅡA~ⅢC期），给予新辅助治疗：吡咯替尼（400 mg，qd）；白蛋白结合紫杉醇（125 mg/m2，qw，D1/8/15）；曲妥珠单抗（2 mg/kg，qw，D1，首次剂量4 mg/kg）；共4个周期（q3w为1个周期）。患者术后辅助治疗为4个周期的表柔比星 环磷酰胺 医生选择的抗HER2靶向治疗。
图6 左：不同人群pCR（ITT, HR 和HR-），右：不同时间pCR（2个周期，手术时） 罗婷教授点评： 既往研究已证明，抗HER2双靶方案可显著提高HER2阳性早期乳腺癌患者的病理完全缓解率。而此项研究则初步探索了吡咯替尼联合曲妥珠单抗新辅助治疗早期或局部晚期HER2阳性乳腺癌的可行性，并有望通过后续扩大样本量深入研究，为此类患者提供可选的新辅助治疗手段。 TNBC新进展 Trop2 ADC点燃晚期三阴性乳腺癌患者新希望 ASCENT：一项在经治转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）的患者中比较sacituzumab govitecan（SG）与医生选择治疗（TPC）的随机III期研究（LBA17） ASCENT研究纳入了既往至少接受过2种标准化疗复发/难治性晚期/转移性mTNBC患者（n=529），分别给予SG（n=267，10 mg/kg，第1、8天给药，21天为一周期）和TPC（艾日布林、卡培他滨、吉西他滨或长春瑞滨，n=262）治疗。结果显示，SG和TPC组的中位PFS分别为5.6个月和1.7个月，SG组可使疾病进展风险降低59%（HR：0.41, 95% CI：0.32~0.52，P＜0.0001）。SG组相比TPC组也显著改善了患者OS（12.1个月对6 .7个月)，患者死亡风险降低52%（HR：0.48, 95% CI：0.38~0.59，P＜0.0001）,ORR也得到了显著的改善（35%对5%，P＜0.0001）。SG的安全性整体可控，与既往报告一致。 图7 PFS（BICR分析） 罗婷教授点评： Trop-2靶点是近年来备受关注的重要靶点，特别是在TNBC患者中使用，让TNBC的治疗具有了有效靶点。作为Trop-2 ADC药物在全球范围内的首个III期研究，ASCENT证明了SG较医生选择的单药标准化疗可显著改善患者的PFS和OS，且ORR显著提高。从而为SG成为晚期经治转移性TNBC患者的治疗新标准奠定了扎实的基础。目前SG在国内的IIb期临床试验已经启动，华西医院作为研究中心之一也将招募符合研究标准的TNBC患者，期待未来这一新型Trop-2 ADC药物在国内临床试验中的表现。 新辅助免疫治疗再添新证 Impassion031：阿特珠单抗 化疗新辅助治疗三阴性乳腺癌的Ⅲ期研究结果
图8 Impassion031: 主要研究终点pCR（ITT） 陈洁教授点评： Impassion031研究探索了在早期TNBC患者中阿替利珠单抗联合化疗进行新辅助治疗，无论PD-L1状态如何，能够显著提高患者的病理完全缓解，安全性上也是可接受的。对于TNBC早期患者的新辅助治疗，该方案显示了良好的获益。 总结 编辑整理丨中国医学论坛报 可颂 特别声明：以上内容(如有图片或视频亦包括在内)为自媒体平台“网易号”用户上传并发布，本平台仅提供信息存储服务。 |
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