OS获益覆盖全人群重磅来袭！ 徐兵河教授：哌柏西利真实世界一线治疗再添新证

*仅供医学专业人士阅读参考

哌柏西利+来曲唑在真实世界整体人群和各亚组中的PFS改善与随机对照研究一致，且都转化为OS获益。

内分泌治疗是无内脏危象的绝经后激素受体阳性且人表皮生长因子受体-2阴性（HR+/HER2-）晚期乳腺癌的首选治疗方式，但是耐药情况的发生在一定程度上降低了内分泌治疗的效果。研究发现，乳腺癌细胞周期调节失控如细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）活性增加是导致内分泌耐药的重要原因之一。

CDK4/6抑制剂的出现改变了HR+/HER2-晚期乳腺癌的临床实践，多项研究显示，CDK4/6抑制剂能够有效克服内分泌治疗耐药，延长患者无进展生存期（PFS），甚至延长总生存期（OS）。CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗现已成为国内外指南HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的I级推荐。而近期发布在Breast Cancer Research杂志上的一项真实世界研究结果为CDK4/6抑制剂的临床应用提供了更多依据。

图1. 哌柏西利+来曲唑真实世界研究

哌柏西利+来曲唑可以实现OS获益

II期PALOMA-1研究和Ⅲ期PALOMA-2研究均显示，哌柏西利联合第三代芳香化酶抑制剂来曲唑（LET）较LET单药显著延长PFS。PALOMA-1研究中联合治疗组较单药组的OS也有所延长，但是未达到显著性差异。PALOMA-2研究的OS数据尚未成熟。那么在真实世界中，哌柏西利联合芳香化酶抑制剂治疗的获益如何呢？

在这项纳入了Flatiron健康分析数据库中1430例HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的回顾性真实世界研究中，与接受LET单药一线治疗的患者相比，接受哌柏西利+LET一线治疗的患者的真实世界无进展生存期（rwPFS）在未校正基线、使用逆处理概率加权（sIPTW）法和倾向得分匹配（PSM）法分析中（P<0.0001）均得到显著延长，与随机对照研究PFS结果一致。

令人惊喜的是，该研究证实哌柏西利+LET治疗可以带来OS获益。在未校正基线的分析中，哌柏西利+LET组和LET组的中位OS分别为未达到和40.3个月（HR=0.63，95% CI：0.54-0.75，P<0.0001）。使用sIPTW法校正后的两组中位OS分别为未达到和40.3个月(HR=0.66，95% CI：0.53–0.82，P=0.0002）。使用PSM法分析的两组中位OS分别为未达到和43.1个月(HR=0.58，95% CI：0.46–0.73，P<0.0001），与LET单药治疗相比，哌柏西利+LET治疗可以降低42%的死亡风险（图2）。通过界标分析（landmark analyses）发现，随访2年后，哌柏西利+LET组的OS率为78.3%，LET组的OS率为68.0%。随访3年后，哌柏西利+LET组和LET组的OS率分别为64.8%和53.2%。

图2. 两组OS比较

在PALOMA-2研究中，哌柏西利+LET给所有亚组人群带来PFS获益，包括＜65岁和≥65岁的人群，合并内脏转移的人群和仅骨转移的人群 。这项真实世界研究进一步证实，哌柏西利+LET可以给所有亚组带来一致的PFS和OS获益。

对于内脏转移和仅骨转移患者，哌柏西利+LET同样可以带来OS改善

既往研究表明，有内脏转移的晚期乳腺癌患者预后较差。国内一项回顾性分析纳入了280例晚期乳腺癌患者，评估患者临床病理特征、复发转移情况以及生存情况，结果显示内脏转移患者中位OS显著低于非内脏转移患者，提示内脏转移是晚期乳腺癌患者预后的独立影响因素。

在哌柏西利真实世界研究中，对于合并和未合并内脏转移的患者，哌柏西利+LET带来相似的rwPFS和OS获益，证实哌柏西利+LET是合并内脏转移的HR+/HER2-晚期乳腺癌的有效治疗方案（图3）。

乳腺癌骨转移一般不直接构成生命威胁，不合并内脏转移的患者生存期相对较长。中国临床肿瘤学会（CSCO）指南推荐，对于HR+、疾病进展相对缓慢、非内分泌耐药原发性的患者，应优先考虑内分泌治疗。由该真实研究可见，对于仅骨转移的患者，哌柏西利+LET是合理的治疗方案（图3）。

图3. 亚组OS分析

哌柏西利+LET在绝经前和绝经后患者中的PFS和OS获益一致

在该项真实世界研究中，入组患者年龄≥18岁，患者此前未接受CDK4/6抑制剂、芳香酶抑制剂、氟维司群、他莫昔芬、雷洛昔芬或托瑞米芬治疗。亚组分析发现，对于年轻患者（18-50岁）和老年患者（51-69岁及≥70岁），哌柏西利+LET带来的rwPFS（图4）和OS获益（图3）一致。

图4. 亚组rwPFS分析

专家点评

哌柏西利真实世界研究

为临床决策提供重要依据

随机临床试验为临床决策提供了强有力的依据，但是仅有3%的乳腺癌患者参与到临床试验中。真实世界研究纳入了不符合临床试验入组标准的患者，在不同的患者群体中评估了治疗方案的疗效和安全性，成为临床决策依据的重要补充。

PALOMA-1研究和PALOMA-2研究显示，哌柏西利联合LET治疗较LET单药联合治疗显著提升PFS。在这一真实世界研究中，哌柏西利联合LET治疗的PFS获益再次得到了验证，在HR+/HER2-晚期乳腺癌整体人群和全部亚组人群均带来显著PFS改善，与PALOMA-1和PALOMA-2研究结果一致。

PFS的显著延长为OS获益打下了坚实的基础。在真实世界研究的总体人群中，哌柏西利联合LET一线治疗方案降低了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者42% 的死亡风险，在包括内脏转移或仅骨转移人群，绝经前和绝经后人群的所有亚组中，也体现了同样的OS获益。这一研究结果进一步证实了哌柏西利联合LET方案在HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗中的卓越疗效，巩固了其一线标准治疗地位。

专家简介

徐兵河教授

国家癌症中心/中国医学科学院、北京协和医学院肿瘤医院，主任医师，长聘教授，博士生导师

国家新物（抗肿瘤）临床研究中心（GCP中心）主任

国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会主任委员

国家抗肿瘤药物临床监测专家委员会主任委员

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会名誉主任委员

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员

中国医师协会内科医师分会副会长

中国老年医学学会肿瘤分会副会长

北京乳腺病防治学会理事长

北京肿瘤学会副理事长兼秘书长

国家药典委员会委员

国家药品监督管理局新药和器械审评专家

 

参考文献

[1]Angela DeMichele,  Massimo Cristofanilli, Adam Brufsky. et al. Comparative effectiveness of first-line palbociclib plus letrozole versus letrozole alone for HR+/HER2− metastatic breast cancer in US real-world clinical practice[J].Breast Cancer Research. 2021.

产品信息摘要（PS）

【药品信息】
商品名称：爱博新 / IBRANCE
通用名称：哌柏西利胶囊
剂型：胶囊
主要成份：哌柏西利， 其化学名称为：6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮。
分子式：C24H29N7O2
分子量：447.54

【适应症】
本品适用于激素受体（HR） 阳性、人表皮生长因子受体 2（HER2） 阴性的局部晚期或转移性乳腺癌，应与芳香化酶抑制剂联合使用作为绝经后女性患者的初始内分泌治疗。

【用法用量】
应由具抗癌药物使用经验的医生开始并监督本品治疗。
推荐剂量：哌柏西利的推荐剂量为 125 mg，每天一次，连续服用 21 天，之后停药 7 天（3/1 给药方案）， 28 天为一个治疗周期。治疗应当持续进行，除非患者不再有临床获益或出现不可接受的毒性。
当与哌柏西利联用时， 芳香化酶抑制剂使用具体请参见批准的说明书中的剂量方案给药。
给药方法：口服。应与食物同服， 最好随餐服药以确保哌柏西利暴露量一致。哌柏西利不得与葡萄柚或葡萄柚汁同服。
哌柏西利胶囊应整粒吞服（吞服前不得咀嚼、 压碎或打开胶囊） 。如果胶囊出现破裂、 裂纹或其他不完整的情况， 则不得服用。
应鼓励患者在每天大约相同的时间服药。如果患者呕吐或者漏服，当天不得补服。应照常进行下次服药。
剂量调整: 建议根据个体安全性和耐受性调整哌柏西利的剂量（详见说明书）。

【禁忌】
对活性成分或任一辅料过敏者禁用。禁止使用含圣约翰草的制品。

【警告】
无 

【药物相互作用】
应避免与强效 CYP3A 抑制剂、强效 CYP3A 诱导剂合用。
根据体外研究数据，预计哌柏西利与 P-gp 或 BCRP 的底物类药品合并用药可增加它们的治疗作用和不良反应。
哌柏西利可增加摄取转运体有机阳离子转运蛋白 OCT1 底物类药品的暴露量。（其他药物相互作用详见说明书）

【药物过量】
尚无针对哌柏西利的特效解毒药。如果哌柏西利用药过量，可能出现胃肠道（如，恶心、呕吐） 和血液学（如，中性粒细胞减少症） 毒性，应给予一般的支持性治疗。

【不良反应】
接受哌柏西利治疗的患者报告的最常见（≥20%）的任何级别的不良反应为中性粒细胞减少症、感染、白细胞减少症、疲乏、恶心、口腔炎、贫血、腹泻、脱发和血小板减少症。哌柏西利的最常见（≥2%）的≥3 级不良反应为中性粒细胞减少症、白细胞减少症、 感染、贫血、天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高、疲乏和丙氨酸氨基转移酶（ALT）增高。（详见说明书）

【注意事项】
绝经前/围绝经期女性，接受哌柏西利与芳香化酶抑制剂联合治疗时，必须进行卵巢切除或使用促黄体生成激素释放激素（LHRH） 激动剂抑制卵巢功能。
应在哌柏西利治疗开始前、 每个周期开始时、前两个周期的第 15 天以及出现临床指征时监测全血细胞计数。对于出现 3 或 4 级中性粒细胞减少症的患者，建议中断给药、减少剂量或延迟开始治疗周期，并进行密切监测。
应监测患者的感染体征和症状并且适当时应给予治疗。患者在出现任何骨髓抑制或感染体征或症状时立即报告，例如发热、寒战、头晕、气短、无力或出血和/或瘀伤倾向加重。
用细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6（CDK4/6）抑制剂（包括哌柏西利）与内分泌治疗联用的患者，可能会发生严重，威胁生命或致命的间质性肺病（ILD）和/或肺炎。
重度 ILD 或肺炎患者应永久停用哌柏西利。中度或重度肝、肾损伤者慎用。有生育能力的女性或其男性配偶在使用哌柏西利治疗期间必须使用一种高效的避孕方法。
哌柏西利含乳糖。（其他注意事项详见说明书）

【贮藏】
室温保存。开封后的药品请保存于原包装瓶内。

【有效期】
36 个月

【药品上市许可持有人】
名称：Pfizer Europe MA EEIG
注册地址：Boulevard de la Plaine 17, 1050 Bruxelles, Belgium

【生产企业】
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH, Betriebsstatte Freiburg
地址：Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Germany
国内联系地址：
北京市东城区朝阳门北大街 3-7 号五矿广场 B 座 8-13 层
邮编：100010
电话：[phone]
产品咨询热线：400 910 0055
详细资料参见药品说明书。

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